Pirotynib w skojarzeniu z chemioterapią neoadiuwantową u pacjentów z rakiem piersi z wysoką ekspresją HR+/HER2-, HER4: badanie fazy II

Pyrotynib jest doustnym, nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) receptora pan-ErbB, wykazującym aktywność przeciwko receptorom naskórkowego czynnika wzrostu HER1 (EGFR), HER2 i HER4. Poprawę skuteczności chemioterapii i dobrą tolerancję wykazano w kilku badaniach klinicznych II i III stopnia zarówno w leczeniu neoadiuwantowym, jak i przerzutowym w HER2-dodatnim raku piersi. Jednak działanie przeciwnowotworowe pyrotynibu poprzez celowanie w HER4 nie zostało określone. Badania przedkliniczne wykazały, że HER4 jest stosunkowo silnie wyrażany w rakach piersi z receptorami hormonalnymi i HER2-ujemnymi (HR+/HER2-). W liniach komórkowych MCF7 Pyrotynib skutecznie tłumił fosforylację szlaków transdukcji sygnału MAPK i Akt, hamując proliferację komórek nowotworowych. Zaobserwowano, że w ksenoprzeszczepach guza HR+/HER2- pirotynib hamuje wzrost guza w sposób zależny od dawki (dane niepublikowane). Podsumowując, dane potwierdzają tezę, że pyrotynib może być skuteczny w raku piersi HR+/HER2- z wysoką ekspresją HER4, aw skojarzeniu z chemioterapią może prowadzić do lepszego odsetka pCR w leczeniu neoadiuwantowym.

Badanie jest projektem dwuramiennym ze stosunkiem alokacji 1:1 (jednakowa liczba pacjentów przydzielonych losowo do ramion 1, 2,). Wielkość próby będzie wynosić do 140 pacjentów, z około 70 pacjentami kwalifikującymi się do oceny w każdym ramieniu. Oczekuje się, że naliczanie nastąpi w ciągu 24 miesięcy. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch schematów leczenia neoadjuwantowego: Pacjenci w ramieniu 1 zostaną przydzieleni do grupy otrzymującej 400 mg pirotynibu doustnie raz dziennie z czterema cyklami epirubicyny (100 mg/m2) (lub liposomowego chlorowodorku doksorubicyny we wstrzyknięciu 30 mg/m2) i cyklofosfamid (600 mg/m2) dożylnie, raz na 3 tygodnie, a następnie cztery cykle docetakselu (100 mg/m2) dożylnie, raz na 3 tygodnie (lub 12 cykli tygodniowego nab-paklitakselu 120 mg/m2). Zmniejszenie dawki pirotynibu jest dozwolone z 400 mg do 320 mg lub 240 mg, jeśli wystąpią zdarzenia niepożądane związane z pirotynibem. W ramieniu 2 (kontrola) pirotynib zostanie zastąpiony placebo w dawce 400 mg dostarczane przez tę samą firmę farmaceutyczną.

We wszystkich ramionach odpowiedź kliniczna zostanie oceniona za pomocą rezonansu magnetycznego piersi. Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie oceniony na podstawie zatopionych w parafinie próbek patologicznych pobranych podczas operacji. Przesyłanie próbek guza do badań korelacyjnych będzie opcjonalne dla wszystkich pacjentów. Od pacjentów, którzy wyrażą zgodę, pobierane są skrawki patologiczne biopsji gruboigłowej przed leczeniem (po podpisaniu przez pacjenta formularza zgody i poddaniu się badaniu kwalifikacyjnemu) oraz skrawki patologiczne biopsji chirurgicznej po zakończeniu leczenia. Ponadto do badań korelacyjnych wymagana będzie również próbka krwi pobrana po randomizacji (przed rozpoczęciem badanej terapii i po zakończeniu terapii neoadjuwantowej).