Pyrotinib i kombination med neoadjuvant kemoterapi i HR+/HER2-, HER4 högexpressionsbröstcancerpatienter: en fas II-studie

Pyrotinib är en oral, irreversibel pan-ErbB-receptortyrosinkinashämmare (TKI) med aktivitet mot epidermal tillväxtfaktorreceptor HER1(EGFR), HER2 och HER4. Förbättring av kemoterapins effekt och god tolerabilitet har visats i flera kliniska prövningar i steg II och III i både neoadjuvans och metastaser vid HER2-positiva bröstcancer. Ändå har antitumöreffekten av Pyrotinib genom att rikta in sig på HER4 inte fastställts. Prekliniska studier visar att HER4 är relativt högt uttryckt i hormonreceptorpositiva och HER2-negativa (HR+/HER2-) bröstcancer. I MCF7-cellinjer undertryckte Pyrotinib effektivt fosforylering av MAPK- och Akt-signaltransduktionsvägar för att hämma tumörcellsproliferation. I HR+/HER2-tumörxenotransplantat har Pyrotinib observerats hämma tumörtillväxt på ett dosberoende sätt (opublicerade data). Sammantaget stöder data logiken att Pyrotinib kan vara effektivt vid HER4 höguttryckt HR+/HER2- bröstcancer och i kombination med kemoterapi kan leda till en bättre pCR-frekvens i neoadjuvant miljö.

Studien är en tvåarmad design med ett allokeringsförhållande på 1:1 (lika antal patienter randomiserade till armar 1, 2). Provstorleken kommer att vara upp till 140 patienter med cirka 70 utvärderbara patienter i varje arm. Periodisering förväntas ske under 24 månader. Patienterna kommer att randomiseras till en av de två neoadjuvanta behandlingsregimerna: Patienter i arm 1 kommer att tilldelas 400 mg pyrotinib oralt en gång om dagen med fyra cykler av epirubicin (100 mg/m2) (eller doxorubicinhydroklorid liposominjektion 30 mg/m2) och cyklofosfamid (600 mg/m2) intravenöst, en gång var tredje vecka, följt av fyra cykler med docetaxel (100 mg/m2) intravenöst, en gång var tredje vecka (eller 12 cykler med nab-paklitaxel 120 mg/m2 varje vecka). Dosreduktion av pyrotinib är tillåten från 400 mg till 320 mg eller 240 mg om pyrotinib-relaterade biverkningar upplevs. I arm 2 (kontroll) kommer Pyrotinib att ersättas med 400 mg placebo från samma apoteksföretag.

I alla armar kommer det kliniska svaret att utvärderas med bröst-MR. Det primära effektmåttet kommer att bedömas med paraffininbäddade patologiska prover som tagits från kirurgi. Inlämning av tumörprover för de korrelativa vetenskapliga studierna kommer att vara valfritt för alla patienter. För patienter som samtycker, samlas patologiska sektioner av kärnbiopsiprov före behandling (efter att patienten har undertecknat samtyckesformuläret och har screenats för berättigande) och patologiska sektioner av kirurgiskt restsjukdomsprov efter avslutad behandling. Dessutom kommer ett blodprov som samlats in efter randomisering (före studiebehandlingens start och efter avslutad neoadjuvant terapi) också att krävas för de korrelativa studierna.