Pirotinib en combinación con quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama de alta expresión HR+/HER2-, HER4: ensayo de fase II

Pyrotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del receptor pan-ErbB irreversible oral con actividad contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico HER1 (EGFR), HER2 y HER4. La mejora de la eficacia de la quimioterapia y la buena tolerabilidad se han demostrado en varios ensayos clínicos de etapa II y III tanto en el entorno neoadyuvante como en el de metástasis en cánceres de mama HER2 positivos. Sin embargo, no se ha determinado el efecto antitumoral de Pyrotinib al dirigirse a HER4. Los estudios preclínicos muestran que HER4 se expresa de manera relativamente alta en los cánceres de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativos (HR+/HER2-). En las líneas celulares MCF7, Pyrotinib reprimió eficazmente la fosforilación de las vías de transducción de señales de MAPK y Akt para inhibir la proliferación de células tumorales. En xenoinjertos tumorales HR+/HER2-, se ha observado que Pyrotinib inhibe el crecimiento tumoral de manera dependiente de la dosis (datos no publicados). Tomados en conjunto, los datos respaldan la lógica de que Pyrotinib puede ser eficaz en el cáncer de mama HER4 de alta expresión HR+/HER2- y, en combinación con quimioterapia, puede conducir a una mejor tasa de RCp en el entorno neoadyuvante.

El estudio tiene un diseño de dos brazos con una proporción de asignación de 1:1 (números iguales de pacientes asignados al azar a los brazos 1, 2). El tamaño de la muestra será de hasta 140 pacientes con alrededor de 70 pacientes evaluables en cada brazo. Se espera que la acumulación ocurra durante 24 meses. Los pacientes serán asignados al azar a uno de los dos regímenes de terapia neoadyuvante: Los pacientes del Grupo 1 serán asignados para recibir 400 mg de Pyrotinib por vía oral una vez al día con cuatro ciclos de epirrubicina (100 mg/m2) (o inyección de liposomas de clorhidrato de doxorrubicina 30 mg/m2) y ciclofosfamida (600 mg/m2) por vía intravenosa, una vez cada 3 semanas, seguido de cuatro ciclos de docetaxel (100 mg/m2) por vía intravenosa, una vez cada 3 semanas (o 12 ciclos semanales de nab-paclitaxel 120 mg/m2). Se permite la reducción de la dosis de pirotinib de 400 mg a 320 mg o 240 mg si se experimentan eventos adversos relacionados con Pyrotinib. En el Grupo 2 (control), Pyrotinib será reemplazado por 400 mg de placebo proporcionado por la misma compañía farmacéutica.

En todos los brazos, la respuesta clínica se evaluará mediante resonancia magnética de mama. El criterio principal de valoración se evaluará con las muestras patológicas incluidas en parafina recogidas de la cirugía. El envío de muestras de tumores para los estudios de ciencias correlativas será opcional para todos los pacientes. Para los pacientes que están de acuerdo, se recolectan secciones patológicas de la muestra de biopsia central antes del tratamiento (después de que el paciente haya firmado el formulario de consentimiento y se haya evaluado su elegibilidad) y secciones patológicas de la muestra de enfermedad residual de la cirugía después de completar el tratamiento. Además, también se requerirá una muestra de sangre recolectada después de la aleatorización (antes del inicio de la terapia del estudio y después de completar la terapia neoadyuvante) para los estudios correlativos.