Pyrotinib i kombination med neoadjuverende kemoterapi i HR+/HER2-, HER4 højekspressionsbrystkræftpatienter: Et fase II forsøg

Pyrotinib er en oral, irreversibel pan-ErbB receptor tyrosinkinasehæmmer (TKI) med aktivitet mod epidermal vækstfaktor receptor HER1(EGFR), HER2 og HER4. Forbedring af kemoterapiens effektivitet og god tolerabilitet er blevet vist af adskillige trin II og III kliniske forsøg i både neoadjuverende og metastaseindstilling i HER2-positive brystkræftformer. Alligevel er antitumoreffekten af ​​Pyrotinib ved at målrette HER4 ikke blevet bestemt. Prækliniske undersøgelser viser, at HER4 er relativt højt udtrykt i hormonreceptorpositive og HER2-negative (HR+/HER2-) brystkræftformer. I MCF7-cellelinjer undertrykte Pyrotinib effektivt phosphorylering af MAPK- og Akt-signaltransduktionsveje for at hæmme tumorcelleproliferation. I HR+/HER2- tumor xenotransplantater er det blevet observeret, at Pyrotinib hæmmer tumorvækst på en dosisafhængig måde (upublicerede data). Tilsammen understøtter dataene begrundelsen for, at Pyrotinib kan være effektivt ved HER4 højt udtrykt HR+/HER2- brystkræft og i kombination med kemoterapi kan føre til en bedre pCR-rate i neoadjuverende omgivelser.

Undersøgelsen er et to-arm design med et 1:1 allokeringsforhold (lige mange patienter randomiseret til arme 1, 2). Prøvestørrelsen vil være op til 140 patienter med omkring 70 evaluerbare patienter i hver arm. Periodisering forventes at ske over 24 måneder. Patienterne vil blive randomiseret til en af ​​de to neoadjuverende behandlingsregimer: Patienter i arm 1 vil blive tildelt 400 mg Pyrotinib oralt én gang dagligt med fire cyklusser af epirubicin (100 mg/m2) (eller doxorubicinhydrochlorid liposominjektion 30 mg/m2) og cyclophosphamid (600 mg/m2) intravenøst, en gang hver 3. uge, efterfulgt af fire cyklusser med docetaxel (100 mg/m2) intravenøst, en gang hver 3. uge (eller 12 cyklusser af ugentlig nab-paclitaxel 120 mg/m2). Dosisreduktion af pyrotinib er tilladt fra 400 mg til 320 mg eller 240 mg, hvis der opleves pyrotinib-relaterede bivirkninger. I arm 2 (kontrol) vil Pyrotinib blive erstattet af 400 mg placebo leveret af det samme apoteksfirma.

I alle arme vil klinisk respons blive evalueret ved bryst-MR. Det primære endepunkt vil blive vurderet med de paraffinindlejrede patologiske prøver indsamlet fra kirurgi. Indsendelse af tumorprøver til de korrelative videnskabelige undersøgelser vil være valgfri for alle patienter. For patienter, der er enige, indsamles patologiske sektioner af kernebiopsiprøver før behandling (efter at patienten har underskrevet samtykkeerklæringen og er blevet screenet for berettigelse) og patologiske sektioner af kirurgisk restsygdomsprøve efter endt behandling. Derudover vil en blodprøve indsamlet efter randomisering (før start af studieterapi og efter afslutning af neoadjuverende terapi) også være nødvendig for de korrelative undersøgelser.