肝硬変患者の血球減少症治療のためのダナゾール
肝硬変患者の血球減少症の治療のためにダナゾールを投与する第II相単一センター単一アームパイロット研究
調査の概要
詳細な説明
ほとんどの研究では、肝硬変患者全体の 6 ～ 77% に、貧血、血小板減少症、白血球減少症などの異常な血液学的指標 (AHI) があると推定されています。 Child-Pugh Class (CPC) A/B 代償性肝硬変患者の均一な集団では、84% もの患者が AHI を持っています.18,19 AHI の存在は、大部分の肝硬変患者の罹患率と死亡率の増加に寄与しています。 たとえば、血小板減少症は、出血のリスクが高まるため、侵襲的な外科手術を検討する際の制限要因になる可能性があります。 白血球減少症は感染症のリスクを高め、慢性貧血は出血エピソード後の転帰を悪化させる.18 血小板減少症および白血球減少症は、死亡、移植、臨床的代償不全および肝細胞癌 (HCC) と関連していることが示されています.19
肝硬変患者における AHI の病因は、脾臓の隔離、門脈圧亢進、骨髄抑制、および病因に寄与する造血刺激因子の変化を伴う多因子性であることが多い.18 血球減少症の重症度は、肝硬変の程度と一貫して相関するわけではなく、肝移植後に修正されない場合があります。 現在の治療法は、血球減少症の改善における有効性にばらつきがあり、管理は主に輸血と成長因子による支持療法に重点を置いています。
テロメアは、線形染色体の自然な末端に位置する反復 DNA 配列です。 それらは、染色体末端をキャップし、損傷または感染した DNA として認識されないように保護する機能を果たします.3 細胞分裂中、DNA ポリメラーゼが染色体の 3' 末端を完全に複製できないため、テロメアが継続的に短縮されるため、「末端複製の問題」が発生します。 テロメラーゼ複合体は、各細胞分裂後にテロメア DNA を伸長させることにより、テロメアの消耗に対抗します。 テロメアの維持と修復における生殖細胞系の遺伝的欠陥は、先天性角化異常症、骨髄不全、肝硬変、肺線維症、およびさまざまな癌に対する感受性の増加を引き起こす可能性があります。 4-5、24-25
肝疾患の主要な合併症である肝硬変は、進行性肝不全および HCC の主な危険因子です。 肝硬変の病因をよりよく理解するために、テロメアの減少と肝硬変との関係が前臨床研究で調べられています。 ルドルフ等。テロメラーゼ逆転写酵素 (TERT) 欠損マウスは、部分肝切除後の肝再生の低下と、四塩化炭素暴露後の肝線維症の増加を示すことがわかりました。 テロメラーゼ活性の回復後、肝機能が改善され、肝硬変が減少しました.21 同様に、ヒトでの研究では、正常な肝臓と比較して、肝硬変や慢性肝炎の肝臓ではテロメアの短縮が大幅に加速され、テロメアの変異が多いことがわかりました.15 先天性角化異常症、肺線維症、再生不良性貧血、および短いテロメアを有する患者は、肝線維症および肝硬変の頻度の増加も示しました。
1992 年から 2009 年までの Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)-Medicare データベースの分析では、アンドロゲン除去療法 (ADT) を受けた場合と受けなかった場合の前立腺がん患者 82,938 人の間で肝疾患の発症が比較されました.12 ADT への暴露は、その後の非アルコール性脂肪肝疾患 (54%)、肝硬変 (35%)、およびその他の肝疾患 (47%) のリスクの増加と有意に関連していました)。 これらのデータは、アンドロゲンと肝臓の健康との関係をサポートしており、そのメカニズムはおそらく多因子的です
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Ibrahim Syed, MBBS
- 電話番号：323-865-3000
- メール：isyed@med.usc.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Caitlin O'Neill, MD
- 電話番号：323-865-3000
- メール：caitlin.oneill@med.uc.edu
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90033
- 募集
- Keck Hosital of USC
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コンタクト：
- Casey O'Connell, MD
- 電話番号：323-865-3000
- メール：OConnell_C@med.usc.edu
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コンタクト：
- Caitlin O'Neill, MD
- 電話番号：323-865-3000
- メール：caitlin.oneill@med.usc.edu
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -18歳以上で、インフォームドコンセントを提供できる年齢
- ECOG 0-2
-次の血球減少症の1つ以上を伴う慢性B型肝炎を除く、あらゆる病因の補償されたChild-PughクラスA
- -白血球数<2000 / mm3または絶対好中球数<1000 / mm3として定義される白血球減少症および血小板減少<150,000 / mm3として定義され、少なくとも3か月離れた2つの別々の機会に測定された 登録から6か月以内
- -血小板数が50,000 / mm3未満であると定義され、白血球数が4000 / mm3未満であると定義される血小板減少症は、登録から6か月以内に少なくとも3か月離れた2つの別々の機会に測定されます
-以下の血球減少症の1つ以上を伴う慢性B型肝炎を除く、あらゆる病因の代償性Child-PughクラスB肝硬変：
1. 白血球減少症として定義される白血球数が 3500/mm3 以下で、登録後 6 か月以内に 3 か月以上離れた 2 回測定されたもの入学6ヶ月
登録された患者は、次の 1 つ以上を持っている必要があります。
- -次の遺伝子の少なくとも1つにおける遺伝的バリアント（既知の変異、病原性である可能性が高いバリアント、または転写または翻訳に有害な影響を与える可能性が高い未確定の重要性のバリアントとして定義される）の存在：TERT、TERC、RTEL1、DKC、NOP10、 NHP2、TINF2、WRAP53
- 末梢血単核細胞のテロメア長の短縮 (5 パーセンタイル以下の年齢調整テロメア長として定義)
- 注目すべきは、機能の獲得をもたらすことが知られているテロメア変異を有することが判明した患者は除外されることです。
出産の可能性のある女性の場合：禁欲を続ける（異性間性交を控える）、または治療期間中の失敗率が年間1％未満になる避妊方法を使用することに同意する
- 女性は、初経後であり、閉経後の状態に達しておらず（閉経以外の原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いている）、外科的不妊手術（卵巣の除去および/または子宮）
- 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性の不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬の適切な使用、ホルモン放出子宮内避妊器具、および銅子宮内避妊器具が含まれます。
- 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
- -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、血清検査で陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]の同等の単位）治療開始前の72時間以内
除外基準:
- 慢性B型肝炎またはB型肝炎の既往に続発する肝硬変
- 機能獲得を付与することが知られているテロメア関連の変異を有する患者は除外されます
- HIVに感染していることがわかっている患者
- 乳癌、前立腺癌、肝細胞癌または肝腺腫を含むホルモン感受性の悪性腫瘍の病歴、および悪性腫瘍を発症するリスクが高いと考えられる患者（すなわち、 第一度近親者を含む家族性がんの病歴）
- 積極的に抗がん治療を受けている患者
- -過去6か月以内の肝代償不全イベント（つまり 静脈瘤出血、穿刺を必要とする腹水、肝性脳症)
- -心血管イベントを含む、活動性血栓症または原因のない血栓塞栓性疾患の病歴。 患者が誘発された血栓症に対して適切な抗凝固療法を受け、完了している場合は、研究に含めることができます。
- 妊娠中または妊娠を計画している
- 授乳中の女性患者
- -ダナゾールの使用に対する禁忌
- -ダナゾールの投与を危険にする制御されていない併存疾患には、非代償性心不全または既知のEFが40％未満、不安定狭心症、制御されていない心不整脈、非代償性肝不全、1.6を超えるクレアチニンとして定義される腎不全または精神疾患研究要件の遵守を制限する
- アラニンアミノトランスフェラーゼおよび/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ > 正常上限の 3 倍
- アルカリホスファターゼ > 2.5 x 正常上限
- 総ビリルビンまたは直接ビリルビン > 2.5 x 正常上限
- -過去1年以内にアルコールまたは薬物乱用が判明した患者
- ホルモン刺激薬またはホルモン遮断薬の併用。
- 白血球数および血小板数に影響を与える可能性のある他の骨髄刺激剤の併用（すなわち、 G-CSF、ロミプロスチム、エルトロンボパグ、コルチコステロイド）。 手順または他の医学的適応症の準備として、標準治療に従って成長因子を短期間使用することは許容されます。 5 mgを超えるプレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドを服用している患者は、登録前に少なくとも8週間安定した用量を使用できます。
- -全身免疫抑制薬による併用治療（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子[抗TNF]剤を含むがこれらに限定されない）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：血球減少症の治療におけるダナゾール
エージェント: ダナゾール 600mg、経口、毎日、24 か月間
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ダナゾールは、エチステロンに由来する合成ステロイドであり、ゴナドトロピンの下垂体出力を阻害することにより、下垂体 - 卵巣軸を抑制します。 ダナゾールの下垂体抑制作用は可逆的です。 ダナゾールは、子宮内膜症、線維嚢胞性乳房疾患、遺伝性血管性浮腫、血小板減少性紫斑病、およびその他の状態の治療に承認されています。 それは腎臓および糞便経路によって代謝され、排泄されます。 健康な男性におけるダナゾールの平均半減期は 9.7 時間です。 子宮内膜症患者に 200 mg を 1 日 3 回投与して 6 か月後、ダナゾールの半減期は 23.7 時間と報告されました。 ダナゾールによる副作用には、アンドロゲン様作用（すなわち、 体重増加、にきび、軽度の多毛症、浮腫、脱毛、声の変化）および月経障害. 妊娠中のダナゾールの使用は禁忌です。 他の副作用には、肝臓酵素レベルの上昇と脂質異常が含まれます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血液学的反応
時間枠：2年
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試験開始から 3 か月までの WBC の ≥ 4000/µL への正規化またはベースラインからの WBC の 2 倍、AND/OR 血小板数の ≥150,000/µL への正規化、またはベースラインからの血小板数の 2 倍として定義されます。
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2年
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グレード3以上の有害事象の発生
時間枠：2年まで
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有害事象は、CTCAE v5 を使用して測定されます。
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2年まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血球数の変化
時間枠：2年
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完全な血球数は、合計24か月間、3か月ごとに測定されます
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2年
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末梢血テロメア長の変化
時間枠：2年
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テロメアの長さは、ベースラインと24か月で測定されます。
テロメアの減少率を測定し、年齢と性別をマッチさせたコントロールと比較します。
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2年
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肝線維化の変化
時間枠：2年
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肝線維症は、ベースラインおよび24か月で一時的エストログラフィー（フィブロスキャン）を使用して測定されます
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2年
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肝機能の変化 - アルブミン
時間枠：2年まで
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アルブミンレベルは、ベースラインから24か月まで3か月ごとに血液検査で測定されます
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2年まで
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無移植生存
時間枠：2年
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研究登録から肝移植までの時間として定義されます。
移植を受けていない患者は、最後の接触時に検閲されます。
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2年
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全生存
時間枠：2年
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研究への参加から死亡までの時間として定義されます。
最後のフォローアップで生存している患者は検閲されます。
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2年
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臨床的代償不全イベントの発生
時間枠：2年
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代償不全イベントの数 (つまり
静脈瘤出血、介入を必要とする腹水、および肝性脳症）は、24か月の研究期間中にカウントされ、発生率が計算されます
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2年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Casey O'Connell, MD、Keck Hospital of USC
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- HS-20-00366
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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