Danazol zur Behandlung von Zytopenien bei Patienten mit Zirrhose

Einschlusskriterien:

• Alter 18 Jahre oder älter und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben
• ECOG 0-2

• Kompensierte Child-Pugh-Klasse A jeder Ätiologie mit Ausnahme von chronischer Hepatitis B mit einer oder mehreren der folgenden Zytopenien

  1. Leukopenie definiert als Leukozytenzahl < 2000/mm3 oder absolute Neutrophilenzahl < 1000/mm3 zusammen mit Thrombozytopenie < 150.000/mm3, gemessen bei zwei getrennten Gelegenheiten im Abstand von mindestens 3 Monaten innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme
  2. Thrombozytopenie, definiert als Thrombozytenzahl < 50.000/mm3 zusammen mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen < 4.000/mm3, gemessen bei zwei getrennten Gelegenheiten im Abstand von mindestens 3 Monaten innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme

• Kompensierte Zirrhose der Child-Pugh-Klasse B jeglicher Ätiologie mit Ausnahme von chronischer Hepatitis B mit einer oder mehreren der folgenden Zytopenien:

  1. Leukopenie, definiert als Leukozytenzahl ≤ 3500/mm3, gemessen bei zwei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von mindestens 3 Monaten innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme. 3. Thrombozytopenie, definiert als Thrombozytenzahl ≤ 100.000/mm3, gemessen bei zwei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von mindestens 3 Monaten innerhalb 6 Monate nach Anmeldung

• Eingeschriebene Patienten müssen eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:

  • Vorhandensein einer genetischen Variante (definiert als bekannte Mutation, wahrscheinlich pathogene Variante oder Variante von unbestimmter Bedeutung mit wahrscheinlich schädlicher Wirkung auf die Transkription oder Translation) in mindestens einem der folgenden Gene: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
  • Verkürzte Telomerlänge in peripheren mononukleären Blutzellen (definiert als altersangepasste Telomerlänge bei oder unter dem 5. Perzentil)
  • Zu beachten ist, dass Patienten mit Telomermutationen, von denen bekannt ist, dass sie einen Funktionsgewinn verleihen, ausgeschlossen werden

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums führen

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder Gebärmutter)
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer Serumtest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen

Ausschlusskriterien:

• Zirrhose als Folge einer chronischen Hepatitis B oder einer Vorgeschichte von Hepatitis B
• Patienten mit telomerbezogenen Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie zu Funktionsgewinnen führen, werden ausgeschlossen
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie mit HIV infiziert sind
• Vorgeschichte von hormonsensitiven Malignomen, einschließlich Brustkrebs, Prostatakrebs, hepatozellulärem Karzinom oder Leberadenom, sowie von Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung von Malignität (d. h. Vorgeschichte familiärer Krebserkrankungen einschließlich eines Verwandten ersten Grades)
• Patienten, die aktiv eine Krebstherapie erhalten
• Leberdekompensationsereignis innerhalb der letzten 6 Monate (d. h. Varizenblutung, Aszites, der eine Parazentese erfordert, hepatische Enzephalopathie)
• Aktive Thrombose oder Vorgeschichte einer unprovozierten thromboembolischen Erkrankung, einschließlich kardiovaskulärer Ereignisse. Wenn ein Patient eine adäquate Antikoagulation für eine provozierte Thrombose erhalten und abgeschlossen hat, kann er in die Studie aufgenommen werden.
• Schwanger oder planen, schwanger zu werden
• Weibliche Patienten, die stillen
• Jede Kontraindikation für die Verwendung von Danazol
• Unkontrollierter komorbider Zustand, der die Verabreichung von Danazol unsicher machen würde, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz oder bekannter EF von weniger als 40 %, instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Herzrhythmusstörung, dekompensierter Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz, definiert als Kreatinin größer als 1,6, oder psychiatrischer Erkrankung dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken
• Alanin-Aminotransferase und/oder Aspartat-Aminotransferase > 3x Obergrenze des Normalwerts
• Alkalische Phosphatase >2,5 x Obergrenze des Normalwerts
• Gesamtbilirubin oder direktes Bilirubin > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts
• Patienten mit bekanntem Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb des letzten Jahres
• Gleichzeitige Anwendung von Hormonstimulanzien oder Hormonblockern.
• Die gleichzeitige Anwendung anderer knochenmarkstimulierender Wirkstoffe, die die Anzahl der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen beeinflussen können (d. h. G-CSF, Romiplostim, Eltrombopag, Kortikosteroide). Die kurzfristige Anwendung von Wachstumsfaktoren gemäß Behandlungsstandard zur Vorbereitung auf Eingriffe oder für andere medizinische Indikationen ist akzeptabel. Patienten, die Kortikosteroide über 5 mg Prednison oder das Äquivalent einnehmen und mindestens 8 Wochen vor der Aufnahme eine stabile Dosis erhalten haben, können eingeschlossen werden.
• Gleichzeitige Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel)