간경변증 환자의 혈구감소증 치료를 위한 다나졸
간경변증 환자의 혈구 감소증 치료를 위해 Danazol을 투여하는 II상 단일 센터 단일 팔 파일럿 연구
연구 개요
상세 설명
대부분의 연구에서는 모든 간경변증 환자의 6~77%가 빈혈, 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증을 포함한 비정상적인 혈액학적 지표(AHI)를 가지고 있다고 추정합니다. 대상성 Child-Pugh Class(CPC) A/B 간경변증 환자의 동질 집단에서 무려 84%가 AHI를 가지고 있습니다.18,19 AHI의 존재는 대부분의 간경변증 환자에서 이환율과 사망률 증가에 기여합니다. 예를 들어, 혈소판 감소증은 출혈 위험 증가로 인해 침습적 수술 절차를 고려할 때 제한 요인이 될 수 있습니다. 백혈구감소증은 감염의 위험을 증가시키고 만성 빈혈은 출혈 에피소드 후 더 나쁜 결과를 초래합니다.18 혈소판감소증 및 백혈구감소증은 사망, 이식, 임상 대상부전 및 간세포 암종(HCC)과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.19
간경변증 환자에서 AHI의 발병기전은 비장 격리, 문맥 고혈압, 골수 억제 및 병인에 기여하는 조혈 자극 인자의 변화와 함께 종종 다인성입니다.18 혈구감소증의 중증도는 간경변증의 정도와 일관되게 상관관계가 없으며 간이식 후에도 교정되지 않을 수 있습니다. 현재 치료법은 혈구 감소증 개선에 다양한 효능을 가지고 있으며 관리는 주로 수혈 및 성장 인자를 사용한 지지 요법에 중점을 둡니다.
텔로미어는 선형 염색체의 자연 말단에 위치한 반복적인 DNA 서열입니다. 이들은 염색체 말단이 손상되거나 감염된 DNA로 인식되지 않도록 캡을 씌우고 보호하는 기능을 합니다.3 세포 분열 동안 DNA 중합효소가 염색체의 3' 말단을 완전히 복제할 수 없기 때문에 텔로미어가 지속적으로 짧아짐에 따라 "말단 복제 문제"가 발생합니다. 텔로머라제 복합체는 각 세포 분열 후 텔로미어 DNA를 늘림으로써 텔로미어 감소에 대응합니다. 텔로미어 유지 및 수리의 생식계열 유전적 결함은 선천성 각화이상증, 골수 부전, 간경화, 폐 섬유증, 다양한 암에 대한 감수성 증가를 유발할 수 있습니다. 4-5, 24-25
간 질환의 주요 합병증인 간경변증은 진행성 간부전 및 HCC의 주요 위험 인자입니다. 간경변의 병인을 더 잘 이해하기 위해 전임상 연구에서 텔로미어 감소와 간경변 사이의 연관성을 조사했습니다. Rudolphet al. 텔로머라제 역전사 효소(TERT)가 결핍된 쥐는 부분 간 절제술 후 간 재생이 감소하고 사염화탄소 노출 후 간 섬유증이 증가하는 것으로 나타났습니다. 텔로머라제 활성 회복 후 간 기능 개선 및 간경변 감소가 있었습니다.21 유사하게, 인간을 대상으로 한 연구에서는 정상 간과 비교하여 간경화 및 만성 간염이 있는 간에서 텔로미어 단축이 상당히 가속화되고 텔로미어 돌연변이가 더 많이 발생하는 것으로 나타났습니다.15 선천성 각화이상증, 폐섬유증, 재생불량성 빈혈, 짧은 텔로미어가 있는 환자에서도 간 섬유증과 간경변의 빈도가 증가했습니다.
1992년부터 2009년까지 SEER(Surveillance, Epidemiology and End Results)-Medicare 데이터베이스 분석에서 전립선암에 걸린 남성 82,938명을 대상으로 안드로겐 차단 요법(ADT)을 받은 사람과 받지 않은 사람을 비교했습니다.12 ADT에 대한 노출은 비알코올성 지방간 질환(54%), 간경화(35%) 및 모든 간 질환(47%)의 후속 위험 증가와 상당한 관련이 있었습니다. 이러한 데이터는 안드로겐과 간 건강 사이의 관계를 뒷받침하며, 그 메커니즘은 다인자일 가능성이 높습니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Ibrahim Syed, MBBS
- 전화번호: 323-865-3000
- 이메일: isyed@med.usc.edu
연구 연락처 백업
- 이름: Caitlin O'Neill, MD
- 전화번호: 323-865-3000
- 이메일: caitlin.oneill@med.uc.edu
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90033
- 모병
- Keck Hosital of USC
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연락하다:
- Casey O'Connell, MD
- 전화번호: 323-865-3000
- 이메일: OConnell_C@med.usc.edu
-
연락하다:
- Caitlin O'Neill, MD
- 전화번호: 323-865-3000
- 이메일: caitlin.oneill@med.usc.edu
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18세 이상이며 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 사람
- ECOG 0-2
다음 혈구감소증 중 하나 이상을 동반한 만성 B형 간염을 제외한 모든 병인의 보상된 Child-Pugh 클래스 A
- 백혈구 수치 <2000/mm3 또는 절대 호중구 수치 <1000/mm3로 정의되는 백혈구 감소증과 등록 후 6개월 이내에 최소 3개월 간격으로 2회 측정된 혈소판 감소증 <150,000/mm3
- 혈소판 감소증은 혈소판 수가 <50,000/mm3이고 백혈구 수가 <4000/mm3로 등록 후 6개월 이내에 최소 3개월 간격으로 2회 측정한 경우로 정의됩니다.
다음 혈구감소증 중 하나 이상을 동반한 만성 B형 간염을 제외한 모든 병인의 보상된 Child-Pugh 클래스 B 간경변증:
1. 백혈구 감소증은 등록 후 6개월 이내에 최소 3개월 간격으로 2회 측정한 백혈구 수치 ≤ 3500/mm3로 정의됩니다. 등록 6개월
등록된 환자는 다음 중 하나 이상이 있어야 합니다.
- TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, 랩53
- 말초 혈액 단핵 세포의 단축된 텔로미어 길이(5번째 백분위수 이하에서 연령 조정된 텔로미어 길이로 정의됨)
- 참고로, 기능 획득을 부여하는 것으로 알려진 텔로미어 돌연변이가 있는 것으로 밝혀진 환자는 제외됩니다.
가임기 여성의 경우: 치료 기간 동안 금욕(이성간 성관계 자제)을 유지하거나 실패율이 연간 1% 미만인 피임법을 사용하는 데 동의
- 여성은 초경 후이고 폐경 후 상태에 도달하지 않았으며(>= 폐경 이외의 확인된 원인이 없는 지속적인 무월경 상태가 12개월 이상 지속됨) 외과적 불임 수술(난소 제거 및/또는 자궁)
- 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법의 예로는 양측 난관 결찰술, 남성 불임술, 배란을 억제하는 호르몬 피임법의 적절한 사용, 호르몬 방출 자궁 내 장치, 구리 자궁 내 장치 등이 있습니다.
- 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간 및 환자의 선호되고 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
- 가임 여성(WOCBP)은 치료 시작 전 72시간 이내에 혈청 검사에서 음성이어야 합니다(최소 민감도 25 IU/L 또는 인간 융모막 성선 자극 호르몬[HCG]의 동등한 단위).
제외 기준:
- 만성 B형 간염 또는 B형 간염 병력에 속발하는 간경변증
- 기능 획득을 부여하는 것으로 알려진 텔로미어 관련 돌연변이가 있는 환자는 제외됩니다.
- HIV에 감염된 것으로 알려진 환자
- 유방암, 전립선암, 간세포 암종 또는 간 선종을 포함한 호르몬 민감성 악성종양의 병력 및 악성종양 발병 위험이 높은 것으로 간주되는 모든 환자(즉, 직계 가족을 포함한 가족 암 병력)
- 적극적으로 항암치료를 받고 있는 환자
- 지난 6개월 이내의 간 대상부전 사건(예: 정맥류출혈, 복수천자를 요하는 복수, 간성뇌증)
- 활동성 혈전증 또는 심혈관 사건을 포함한 이유 없는 혈전색전성 질환의 병력. 환자가 유발된 혈전증에 대해 적절한 항응고제를 받고 완료한 경우 연구에 포함될 수 있습니다.
- 임신 또는 임신 계획
- 수유 중인 여성 환자
- 다나졸 사용에 대한 금기 사항
- 비대상성 심부전 또는 40% 미만의 알려진 EF, 불안정 협심증, 통제되지 않는 심장 부정맥, 비대상성 간부전, >1.6 이상의 크레아티닌으로 정의되는 신부전 또는 정신 질환을 포함하여 다나졸의 투여를 안전하지 않게 만드는 통제되지 않은 동반이환 상태 연구 요구 사항 준수를 제한하는
- 알라닌 아미노전이효소 및/또는 아스파르테이트 아미노전이효소 >정상 상한치의 3배
- 알칼리성 포스파타제 >2.5 x 정상 상한
- 총 빌리루빈 또는 직접 빌리루빈 >2.5 x 정상 상한
- 지난 1년 이내에 알코올 또는 약물 남용이 알려진 환자
- 호르몬 자극제 또는 호르몬 차단제의 병용.
- 백혈구 및 혈소판 수에 영향을 미칠 수 있는 다른 골수 자극제(즉, G-CSF, 로미플로스팀, 엘트롬보팍, 코르티코스테로이드). 시술 준비 또는 기타 의학적 적응증에 대한 표준 치료에 따라 성장 인자를 단기간 사용하는 것은 허용됩니다. 등록 전 최소 8주 동안 안정적인 용량으로 5mg 이상의 프레드니손 또는 이와 동등한 코르티코스테로이드를 복용하는 환자가 포함될 수 있습니다.
- 전신 면역억제제(시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자[항-TNF] 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)와의 병용 치료
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 혈구감소증 치료제 다나졸
제제: Danazol 600mg, 경구, 24개월 동안 매일
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Danazol은 ethisterone에서 파생된 합성 스테로이드로 성선 자극 호르몬의 뇌하수체 분비를 억제하여 뇌하수체-난소 축을 억제합니다. 다나졸의 뇌하수체 억제 작용은 가역적입니다. 다나졸은 자궁내막증, 섬유낭포성 유방질환, 유전성 혈관부종, 혈소판감소성 자반증 및 기타 질환의 치료에 승인되었습니다. 신장 및 대변 경로를 통해 대사되고 제거됩니다. 건강한 남성에서 다나졸의 평균 반감기는 9.7시간입니다. 자궁내막증 환자에게 6개월 동안 200 mg을 1일 3회 투여한 후 다나졸의 반감기는 23.7시간으로 보고되었습니다. 다나졸의 부작용에는 안드로겐 유사 효과(즉, 체중 증가, 여드름, 가벼운 다모증, 부종, 탈모, 목소리 변화) 및 월경 장애. 임신 중 다나졸 사용은 금기입니다. 다른 부작용으로는 간 효소 수치 상승과 지질 이상 등이 있습니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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혈액학적 반응
기간: 2 년
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연구 시작부터 3개월까지 WBC를 4000/µL 이상으로 정상화하거나 기준선에서 WBC를 두 배로 늘리는 것, 및/또는 혈소판 수를 150,000/µL 이상으로 정상화하거나 기준선에서 혈소판 수를 두 배로 늘리는 것으로 정의됩니다.
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2 년
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3등급 이상 이상반응 발생
기간: 최대 2년
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부작용은 CTCAE v5를 사용하여 측정됩니다.
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최대 2년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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혈구 수의 변화
기간: 2 년
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전체 혈구 수는 총 24개월 동안 3개월마다 측정됩니다.
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2 년
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말초혈액 텔로미어 길이의 변화
기간: 2 년
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텔로미어 길이는 기준선 및 24개월에 측정됩니다.
텔로미어 감소율을 측정하고 연령 및 성별 일치 대조군과 비교합니다.
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2 년
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간 섬유증의 변화
기간: 2 년
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간 섬유증은 기준선 및 24개월에서 일시적 엘라스트로그래피(섬유스캔)를 사용하여 측정됩니다.
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2 년
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간 기능의 변화 - 알부민
기간: 최대 2년
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알부민 수치는 기준선에서 24개월까지 3개월마다 혈액 검사로 측정됩니다.
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최대 2년
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이식 없는 생존
기간: 2 년
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연구 시작부터 간 이식까지의 시간으로 정의됩니다.
이식을 받지 않은 환자는 마지막 접촉 시 검열됩니다.
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2 년
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전반적인 생존
기간: 2 년
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연구 시작부터 사망까지의 시간으로 정의됩니다.
마지막 후속 조치에서 살아있는 환자는 검열됩니다.
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2 년
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임상 보상 부전 사건의 발생
기간: 2 년
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보상 해제 이벤트의 수(즉,
정맥류 출혈, 개입이 필요한 복수 및 간성 뇌병증)은 24개월 연구 기간 동안 집계되고 발생률이 계산됩니다.
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Casey O'Connell, MD, Keck Hospital of USC
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (예상)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- HS-20-00366
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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