Danazol voor de behandeling van cytopenieën bij patiënten met cirrose

Inclusiecriteria:

• Leeftijd van 18 jaar of ouder en in staat om geïnformeerde toestemming te geven
• ECOG 0-2

• Gecompenseerde Child-Pugh klasse A van elke etiologie met uitzondering van chronische hepatitis B met een of meer van de volgende cytopenieën

  1. Leukopenie gedefinieerd als aantal witte bloedcellen <2000/mm3 of absoluut aantal neutrofielen <1000/mm3 samen met trombocytopenie <150.000/mm3 gemeten bij twee afzonderlijke gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 3 maanden binnen 6 maanden na inschrijving
  2. Trombocytopenie gedefinieerd als het aantal bloedplaatjes <50.000/mm3 samen met het aantal witte bloedcellen <4000/mm3 gemeten bij twee afzonderlijke gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 3 maanden binnen 6 maanden na inschrijving

• Gecompenseerde Child-Pugh klasse B-cirrose van welke etiologie dan ook, met uitzondering van chronische hepatitis B met een of meer van de volgende cytopenieën:

  1. Leukopenie gedefinieerd als aantal witte bloedcellen ≤ 3500/mm3 gemeten op twee verschillende momenten met een tussenpoos van ten minste 3 maanden binnen 6 maanden na inschrijving 6 maanden inschrijving

• Ingeschreven patiënten moeten een of meer van de volgende kenmerken hebben:

  • Aanwezigheid van een genetische variant (gedefinieerd als een bekende mutatie, variant die waarschijnlijk pathogeen is of variant van onbepaalde significantie met waarschijnlijk schadelijk effect op transcriptie of translatie) in ten minste een van de volgende genen: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
  • Verkorte telomeerlengte in perifere mononucleaire bloedcellen (gedefinieerd als voor leeftijd gecorrigeerde telomeerlengte op of onder het 5e percentiel)
  • Merk op dat patiënten waarvan wordt vastgesteld dat ze telomeermutaties hebben waarvan bekend is dat ze functiewinst opleveren, worden uitgesloten

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode

  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (>= 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder)
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serumtest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling

Uitsluitingscriteria:

• Cirrose secundair aan chronische hepatitis B of een voorgeschiedenis van hepatitis B
• Patiënten met telomeergerelateerde mutaties waarvan bekend is dat ze functiewinst opleveren, worden uitgesloten
• Patiënten waarvan bekend is dat ze besmet zijn met HIV
• Geschiedenis van een hormoongevoelige maligniteit, waaronder borstkanker, prostaatkanker, hepatocellulair carcinoom of leveradenoom, evenals elke patiënt met een hoog risico op het ontwikkelen van een maligniteit (d.w.z. voorgeschiedenis van familiaire kankers, waaronder een familielid in de eerste graad)
• Patiënten die actief antikankertherapie krijgen
• Leverdecompensatie in de afgelopen 6 maanden (d.w.z. varicesbloeding, ascites waarvoor paracentese nodig is, hepatische encefalopathie)
• Actieve trombose of een voorgeschiedenis van niet-uitgelokte trombo-embolische aandoeningen, waaronder cardiovasculaire voorvallen. Als een patiënt adequate antistolling heeft gekregen en voltooid voor een uitgelokte trombose, kan deze worden opgenomen in de studie.
• Zwanger of van plan om zwanger te worden
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven
• Elke contra-indicatie voor het gebruik van danazol
• Ongecontroleerde comorbide aandoening die de toediening van danazol onveilig zou maken, waaronder gedecompenseerd hartfalen of bekende EF van minder dan 40%, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, gedecompenseerd leverfalen, nierfalen gedefinieerd als creatinine groter dan >1,6 of psychiatrische ziekte dat zou de naleving van de studievereisten beperken
• Alanineaminotransferase en/of aspartaataminotransferase >3x bovengrens van normaal
• Alkalische fosfatase >2,5 x bovengrens van normaal
• Totaal bilirubine of direct bilirubine >2,5 x bovengrens van normaal
• Patiënten met bekend alcohol- of drugsmisbruik in het afgelopen jaar
• Gelijktijdig gebruik van hormoonstimulerende middelen of hormoonblokkerende middelen.
• Gelijktijdig gebruik van andere beenmergstimulerende middelen die het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes kunnen beïnvloeden (d.w.z. G-CSF, romiplostim, eltrombopag, corticosteroïden). Kortdurend gebruik van groeifactoren per zorgstandaard ter voorbereiding op een procedure of voor andere medische indicaties is acceptabel. Patiënten die corticosteroïden gebruiken met meer dan 5 mg prednison of het equivalent daarvan en die gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan inschrijving een stabiele dosis hebben ingenomen, kunnen worden opgenomen.
• Gelijktijdige behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF])