Danazol för behandling av cytopenier hos patienter med cirros

Inklusionskriterier:

• Ålder 18 år eller äldre och kan ge informerat samtycke
• ECOG 0-2

• Kompenserad Child-Pugh klass A oavsett etiologi med undantag för kronisk hepatit B med en eller flera av följande cytopenier

  1. Leukopeni definieras som antal vita blodkroppar <2000/mm3 eller absolut antal neutrofiler <1000/mm3 tillsammans med trombocytopeni <150.000/mm3 mätt vid två separata tillfällen med minst 3 månaders mellanrum inom 6 månader efter inskrivning
  2. Trombocytopeni definieras som trombocytantal <50 000/mm3 tillsammans med antal vita blodkroppar <4000/mm3 mätt vid två separata tillfällen med minst 3 månaders mellanrum inom 6 månader efter inskrivning

• Kompenserad Child-Pugh klass B cirros av någon etiologi med undantag för kronisk hepatit B med en eller flera av följande cytopenier:

  1. Leukopeni definierad som antal vita blodkroppar ≤ 3500/mm3 uppmätt vid två separata tillfällen med minst 3 månaders mellanrum inom 6 månader efter inskrivning 3. Trombocytopeni definieras som trombocytantal ≤ 100 000/mm3 uppmätt vid två separata tillfällen med minst 3 månaders mellanrum inom 6 månaders inskrivning

• Inskrivna patienter måste ha en eller flera av följande:

  • Förekomst av en genetisk variant (definierad som en känd mutation, variant som sannolikt är patogen eller variant av obestämd betydelse med sannolikt skadlig effekt på transkription eller translation) i minst en av följande gener: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
  • Förkortad telomerlängd i perifera mononukleära blodceller (definierad som åldersjusterad telomerlängd vid eller under den 5:e percentilen)
  • Notera att patienter som befunnits ha telomermutationer som vet att de ger en funktionsförstärkning kommer att uteslutas

• För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden

  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder)
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumtest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 72 timmar före behandlingsstart

Exklusions kriterier:

• Cirros sekundär till kronisk hepatit B eller någon historia av hepatit B
• Patienter med telomerrelaterade mutationer som vet att de ger funktionsförstärkning kommer att exkluderas
• Patienter som är kända för att vara infekterade med HIV
• Historik av alla hormonkänsliga maligniteter, inklusive bröstcancer, prostatacancer, hepatocellulärt karcinom eller leveradenom samt alla patienter som anses ha hög risk för att utveckla malignitet (dvs. historia av familjär cancer inklusive en första gradens släkting)
• Patienter som aktivt får behandling mot cancer
• Leverdekompensation under de senaste 6 månaderna (dvs. variceal blödning, ascites som kräver paracentes, hepatisk encefalopati)
• Aktiv trombos eller historia av oprovocerad tromboembolisk sjukdom, inklusive kardiovaskulära händelser. Om en patient har fått och genomfört adekvat antikoagulering för en provocerad trombos kan de inkluderas i studien.
• Gravid eller planerar att bli gravid
• Kvinnliga patienter som ammar
• Eventuella kontraindikationer för användning av danazol
• Okontrollerat komorbidt tillstånd som skulle göra administreringen av danazol osäker, inklusive dekompenserad hjärtsvikt eller känd EF mindre än 40 %, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, dekompenserad leversvikt, njursvikt definierad som kreatinin större än >1,6 eller psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Alaninaminotransferas och/eller aspartataminotransferas >3x övre normalgräns
• Alkaliskt fosfatas >2,5 x övre normalgräns
• Totalt bilirubin eller direkt bilirubin >2,5 x övre normalgränsen
• Patienter med känt alkohol- eller drogmissbruk under det senaste året
• Samtidig användning av hormonstimulerande medel eller hormonblockerande medel.
• Samtidig användning av andra benmärgsstimulerande medel som kan påverka antalet vita blodkroppar och trombocyter (dvs. G-CSF, romiplostim, eltrombopag, kortikosteroider). Korttidsanvändning av tillväxtfaktorer per vårdstandard som förberedelse för proceduren eller för andra medicinska indikationer är acceptabel. Patienter som tar kortikosteroider över 5 mg prednison eller motsvarande och som har en stabil dos i minst 8 veckor före inskrivning kan inkluderas.
• Samtidig behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF])