Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Danazol citopéniák kezelésére cirrhosisban szenvedő betegeknél

2025. július 9. frissítette: Casey O'Connell, MD, University of Southern California

Fázis II. fázisú egyközpontú, egykarú kísérleti vizsgálat danazol beadásával cirrhosisban szenvedő betegek citopéniájának kezelésére

Ez egy II. fázisú kísérleti vizsgálat, amelynek célja a danazol biztonságosságának és hatékonyságának felmérése a citopéniák kezelésében CPC A/B cirrhosisban szenvedő betegeknél. A telomermutációkkal és/vagy rövidített telomerekkel rendelkező vagy anélküli alanyokat 600 mg danazollal kezelik, szájon át, 24 hónapig. A cél összesen 10 beteg ellátása lesz.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Toborzás

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A legtöbb tanulmány becslése szerint a cirrhosisban szenvedő betegek 6-77%-ánál kóros hematológiai indexek (AHI) vannak, beleértve a vérszegénységet, thrombocytopeniát és leukopéniát. A kompenzált Child-Pugh osztályú (CPC) A/B cirrhosisban szenvedő betegek homogén populációjában 84%-uk szenved AHI-ben.18,19 Az AHI jelenléte hozzájárul a megnövekedett morbiditáshoz és mortalitáshoz a cirrhoticus betegek nagy részében. Például a thrombocytopenia korlátozó tényező lehet az invazív sebészeti beavatkozások megfontolásánál a fokozott vérzésveszély miatt. A leukopenia növeli a fertőzések kockázatát, a krónikus vérszegénység pedig a vérzéses epizódok utáni rosszabb kimenetelekhez járul hozzá. Kimutatták, hogy a thrombocytopenia és a leukopenia összefüggésbe hozható a halállal, a transzplantációval, a klinikai dekompenzációval és a hepatocelluláris karcinómával (HCC).19

Az AHI patogenezise cirrhosisban szenvedő betegeknél gyakran többtényezős, a lép megkötése, a portális hipertónia, a csontvelő-szuppresszió és a hematopoietikus stimuláló faktorok változása hozzájárul az etiológiához.18 A citopéniák súlyossága nem korrelál következetesen a cirrhosis mértékével, és előfordulhat, hogy a májátültetés után nem javul. A jelenlegi terápiák változó hatékonysággal javítják a citopéniákat, és a kezelés elsősorban a transzfúziókkal és növekedési faktorokkal végzett támogató ellátásra összpontosít.

A telomerek ismétlődő DNS-szekvenciák, amelyek a lineáris kromoszómák természetes végein helyezkednek el. Feladatuk, hogy lezárják és megvédjék a kromoszómavégeket a sérült vagy fertőzött DNS-ként való felismeréstől.3 A sejtosztódás során a "végreplikációs probléma" felmerül, mivel a telomerek folyamatosan rövidülnek, mivel a DNS-polimeráz nem tudja teljesen replikálni a kromoszómák 3' végét. A telomeráz komplex megakadályozza a telomerek kopását azáltal, hogy minden sejtosztódás után meghosszabbítja a telomer DNS-t. A csíravonal genetikai hibái a telomerek karbantartásában és javításában veleszületett diszkeratózist, csontvelő-elégtelenséget, májcirrózist, tüdőfibrózist, valamint a különböző rákbetegségekre való fokozott fogékonyságot okozhatnak. 4-5, 24-25

A májbetegség egyik fő szövődményeként a cirrhosis a progresszív májelégtelenség és a HCC fő kockázati tényezője. A cirrhosis patogenezisének jobb megértése érdekében preklinikai vizsgálatok során megvizsgálták a telomerkopás és a cirrhosis közötti kapcsolatot. Rudolph et al. azt találták, hogy a telomeráz reverz transzkriptáz (TERT) hiányos egerek csökkent májregenerációt mutattak részleges hepatektómia után és fokozott májfibrózist szén-tetraklorid expozíció után. A telomeráz aktivitás helyreállítása után javult a májfunkció és csökkent a cirrhosis.21 Hasonlóképpen, embereken végzett vizsgálatok szignifikánsan felgyorsult telomer-rövidülést és több telomermutációt találtak cirrhosisban és krónikus hepatitisben szenvedő májban, mint a normál májban.15 A veleszületett dyskeratosisban, tüdőfibrózisban, aplasztikus anémiában és rövid telomerekben szenvedő betegeknél szintén gyakrabban fordult elő májfibrózis és cirrhosis.

A Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)-Medicare adatbázis 1992-től 2009-ig terjedő elemzésében a májbetegségek kialakulását 82 938 prosztatarákos férfi között hasonlították össze, akik részesültek androgénmegvonásos terápián (ADT) és nem is részesültek rajta.12 Az ADT-nek való kitettség szignifikánsan összefüggött a nem alkoholos zsírmájbetegség (54%), a cirrhosis (35%) és bármely májbetegség (47%) megnövekedett kockázatával. Ezek az adatok alátámasztják az androgének és a máj egészsége közötti kapcsolatot, amelynek mechanizmusa valószínűleg többtényezős

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Becsült)

10

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését

Tanulmányi helyek

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • 18 éves vagy idősebb, és képes tájékozott beleegyezést adni
  • ECOG 0-2

  • Bármilyen etiológiájú kompenzált Child-Pugh A osztály, kivéve a krónikus hepatitis B-t, az alábbi citopéniák közül egy vagy több

    1. Leukopénia: <2000/mm3 fehérvérsejtszám vagy <1000/mm3 abszolút neutrofilszám, valamint 150 000/mm3 alatti thrombocytopenia, amelyet két külön alkalommal mértek, legalább 3 hónapos különbséggel a beiratkozást követő 6 hónapon belül.
    2. Thrombocytopenia: <50 000/mm3 vérlemezkeszám és <4000/mm3 fehérvérsejtszám, amelyet két alkalommal mértek, legalább 3 hónapos különbséggel a beiratkozást követő 6 hónapon belül.

  • Bármilyen etiológiájú, kompenzált Child-Pugh B osztályú cirrhosis, kivéve a krónikus hepatitis B-t, az alábbi citopéniák közül egy vagy többel együtt:

    1. Leukopenia meghatározása: ≤ 3500/mm3 fehérvérsejtszám, két alkalommal, legalább 3 hónapos különbséggel a felvételt követő 6 hónapon belül. 6 hónap beiratkozás

  • A beiratkozott betegeknek rendelkezniük kell az alábbiak közül egy vagy több tulajdonsággal:

    • Egy genetikai variáns jelenléte (amely ismert mutáció, valószínűleg patogén vagy meghatározatlan jelentőségű változat, amely valószínűleg káros hatással van a transzkripcióra vagy transzlációra) a következő gének legalább egyikében: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
    • Lerövidített telomerhossz a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (az életkorral kiigazított telomerhossz az 5. percentilisnél vagy az alatt)
    • Megjegyzendő, hogy a páciensben olyan telomermutációkat találtak, amelyekről tudjuk, hogy funkciójavítást eredményeznek, kizárásra kerülnek

  • Fogamzóképes nők esetében: beleegyezik abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmaz, amely a kezelési időszak alatt évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményez.

    • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (>= 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása és/vagy méh)
    • Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók megfelelő használata, a hormonleadó méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök
    • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy ovuláció utáni módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérumtesztet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység) kell a kezelés megkezdése előtt 72 órán belül.

Kizárási kritériumok:

  • Krónikus hepatitis B miatti másodlagos cirrhosis vagy bármely kórtörténetben szereplő hepatitis B
  • Azokat a betegeket, akiknél a telomerhez kapcsolódó mutációk ismertek arról, hogy funkciónövekedést okoznak, kizárásra kerülnek
  • Ismert HIV-fertőzött betegek
  • Bármilyen hormonérzékeny rosszindulatú daganat anamnézisében, beleértve a mellrákot, a prosztatarákot, a hepatocelluláris karcinómát vagy a máj adenomát, valamint minden olyan beteget, akinél magas a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata (pl. családi rákos megbetegedések anamnézisében, beleértve az elsőfokú rokont is)
  • Aktívan rákellenes kezelésben részesülő betegek
  • Májdekompenzációs esemény az elmúlt 6 hónapban (pl. variceális vérzés, paracentézist igénylő ascites, hepatikus encephalopathia)
  • Aktív trombózis vagy a kórtörténetben előforduló nem provokált tromboembóliás betegség, beleértve a kardiovaszkuláris eseményeket. Ha a beteg megfelelő véralvadásgátló kezelésben részesült és elvégzett egy provokált trombózis miatt, akkor be lehet vonni a vizsgálatba.
  • Terhes vagy terhességet tervez
  • Szoptató nőbetegek
  • Bármilyen ellenjavallat a danazol használatára
  • Kontrollálatlan társbetegségek, amelyek a danazol alkalmazását nem biztonságossá teszik, beleértve a dekompenzált szívelégtelenséget vagy az ismert EF-t, amely kevesebb, mint 40%, instabil angina pectoris, kontrollálatlan szívritmuszavar, dekompenzált májelégtelenség, 1,6-nál nagyobb kreatininszintként meghatározott veseelégtelenség vagy pszichiátriai betegség ami korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
  • Alanin-aminotranszferáz és/vagy aszpartát-aminotranszferáz > a normálérték felső határának háromszorosa
  • Az alkalikus foszfatáz > 2,5-szerese a normál felső határának
  • Összes bilirubin vagy direkt bilirubin > 2,5-szerese a normál felső határának
  • Azok a betegek, akik az elmúlt évben alkohollal vagy kábítószerrel visszaéltek
  • Hormonstimulánsok vagy hormonblokkolók egyidejű alkalmazása.
  • Más csontvelő-stimuláló szerek egyidejű alkalmazása, amelyek befolyásolhatják a fehérvérsejt- és vérlemezkeszámot (pl. G-CSF, romiplosztim, eltrombopag, kortikoszteroidok). Elfogadható a növekedési faktorok rövid távú alkalmazása standard ellátásonként az eljárásra való felkészülés során vagy más orvosi indikációk esetén. Azok a betegek is bevonhatók, akik 5 mg-nál nagyobb prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot szednek, és akik a felvétel előtt legalább 8 hétig stabil dózisban részesülnek.
  • Egyidejű kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktort [anti-TNF] szereket)

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Danazol a cytopeniák kezelésében
SZER: Danazol 600mg, szájon át, naponta 24 hónapig
Drog: Danazol tabletta

A danazol egy etiszteronból származó szintetikus szteroid, amely elnyomja az agyalapi mirigy-petefészek tengelyt azáltal, hogy gátolja a gonadotropinok hipofízis-kibocsátását. A danazol agyalapi mirigy-szuppresszív hatása reverzibilis. A danazolt endometriózis, fibrocisztás emlőbetegség, örökletes angioödéma, thrombocytopeniás purpura és egyéb állapotok kezelésében engedélyezték. Metabolizálódik és vesén és széklettel ürül. A danazol átlagos felezési ideje egészséges férfiakban 9,7 óra. Hat hónapig 200 mg-os napi háromszori adagolás után endometriózisban szenvedő betegeknél a danazol felezési ideje 23,7 óra volt.

A danazol mellékhatásai közé tartoznak az androgénszerű hatások (pl. súlygyarapodás, akne, enyhe hirsutizmus, ödéma, hajhullás, hangváltozás) és menstruációs zavarok. A danazol terhesség alatt történő alkalmazása ellenjavallt. Egyéb mellékhatások közé tartozik a májenzimszintek emelkedése és a lipid rendellenességek.

Más nevek:
  • Danokrin

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Hematológiai válasz
Időkeret: 2 év
A fehérvérsejtszám normalizálása ≥ 4000/µl-re vagy a fehérvérsejtszám megduplázódása a kiindulási értékhez képest, ÉS/VAGY a vérlemezkeszám normalizálása ≥150 000/µl-re, vagy a vérlemezkeszám megkétszerezése a kiindulási értékhez képest, a vizsgálat kezdetétől három hónapig.
2 év
3+ fokozatú nemkívánatos események előfordulása
Időkeret: Legfeljebb 2 év
A nemkívánatos események mérése a CTCAE v5 használatával történik.
Legfeljebb 2 év

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Vérsejtszám változása
Időkeret: 2 év
A teljes vérsejtszámot 3 havonta mérik, összesen 24 hónapig
2 év
A perifériás vér telomerhosszának változása
Időkeret: 2 év
A telomerek hosszát az alapvonalon és 24 hónaposan mérik. A telomerkopás mértékét mérik, és összehasonlítják az életkornak és nemnek megfelelő kontrollokkal.
2 év
Változás a májfibrózisban
Időkeret: 2 év
A májfibrózist tranziens elasztrográfiával (fibroscan) mérik a kiinduláskor és 24 hónap múlva
2 év
Változás a májműködésben - Albumin
Időkeret: Legfeljebb 2 év
Az albuminszintet vérvizsgálattal mérik 3 havonta a kiindulási állapottól 24 hónapig
Legfeljebb 2 év
Transzplantációmentes túlélés
Időkeret: 2 év
a vizsgálatba lépéstől a májátültetésig eltelt idő. Azokat a betegeket, akik nem estek át transzplantáción, az utolsó kapcsolatfelvételkor cenzúrázzák.
2 év
Általános túlélés
Időkeret: 2 év
definíció szerint a vizsgálatba lépéstől a halálig eltelt idő. Azokat a betegeket, akik az utolsó utánkövetéskor élnek, cenzúrázzák.
2 év
Klinikai dekompenzációs események előfordulása
Időkeret: 2 év
A dekompenzációs események száma (pl. visszérvérzés, beavatkozást igénylő ascites és hepatikus encephalopathia) számolni kell a 24 hónapos vizsgálati időszak alatt, és kiszámítják az előfordulási gyakoriságot
2 év

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

University of Southern California

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Casey O'Connell, MD, Keck Hospital of USC

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2024. augusztus 1.

Elsődleges befejezés (Becsült)

2027. augusztus 1.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2027. augusztus 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2020. december 9.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2021. április 29.

Első közzététel (Tényleges)

2021. május 5.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2025. július 11.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2025. július 9.

Utolsó ellenőrzés

2025. július 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • HS-20-00366

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel