Danatsoli sytopenioiden hoitoon kirroosipotilailla
Vaiheen II yhden keskuksen yksikätinen pilottitutkimus, jossa danatsolia annettiin sytopenioiden hoitoon kirroosipotilailla
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Useimmat tutkimukset arvioivat, että 6–77 prosentilla kaikista kirroosipotilaista on epänormaalit hematologiset indeksit (AHI), mukaan lukien anemia, trombosytopenia ja leukopenia. Homogeenisessa populaatiossa potilaista, joilla on kompensoitu Child-Pugh-luokan (CPC) A/B kirroosi, jopa 84 %:lla on AHI.18,19 AHI:n esiintyminen lisää sairastuvuutta ja kuolleisuutta suuressa osassa kirroosipotilaita. Esimerkiksi trombosytopenia voi olla rajoittava tekijä harkittaessa invasiivisia kirurgisia toimenpiteitä lisääntyneen verenvuotoriskin vuoksi. Leukopenia lisää infektioiden riskiä ja krooninen anemia pahentaa tuloksia verenvuotojaksojen jälkeen.18 Trombosytopenian ja leukopenian on osoitettu liittyvän kuolemaan, siirtoon, kliiniseen dekompensaatioon ja hepatosellulaariseen karsinoomaan (HCC).19
AHI:n patogeneesi kirroosipotilailla on usein monitekijäinen, ja pernan sekvestraatio, portaalihypertensio, luuytimen suppressio ja muutokset hematopoieettisissa stimuloivissa tekijöissä vaikuttavat etiologiaan.18 Sytopenioiden vakavuus ei korreloi johdonmukaisesti kirroosin asteen kanssa, eikä se välttämättä korjaannu maksansiirron jälkeen. Nykyisillä hoidoilla on vaihteleva tehokkuus sytopenioiden parantamisessa, ja hoito keskittyy ensisijaisesti tukihoitoon verensiirroilla ja kasvutekijöillä.
Telomeerit ovat toistuvia DNA-sekvenssejä, jotka sijaitsevat lineaaristen kromosomien luonnollisissa päissä. Ne suojaavat kromosomien päitä vaurioituneeksi tai infektoituneeksi DNA:ksi tunnistamiselta Solunjakautumisen aikana "pään replikaatioongelma" syntyy, kun telomeerit lyhenevät jatkuvasti, koska DNA-polymeraasi ei pysty täysin replikoimaan kromosomien 3'-päätä. Telomeraasikompleksi estää telomeerien kulumista pidentämällä telomeeri-DNA:ta jokaisen solunjakautumisen jälkeen. Sukulinjan geneettiset viat telomeerien ylläpidossa ja korjaamisessa voivat aiheuttaa synnynnäistä dyskeratoosia, luuytimen vajaatoimintaa, maksakirroosia, keuhkofibroosia sekä lisääntynyttä alttiutta erilaisille syöville. 4-5, 24-25
Maksasairauden merkittävänä komplikaationa kirroosi on tärkein riskitekijä progressiiviselle maksan vajaatoiminnalle ja HCC:lle. Kirroosin patogeneesin ymmärtämiseksi paremmin telomeerien kulumisen ja kirroosin välistä yhteyttä on tutkittu prekliinisissä tutkimuksissa. Rudolph et ai. havaitsivat, että telomeraasikäänteiskopioijaentsyymin (TERT) puutteellisilla hiirillä oli vähentynyt maksan regeneraatio osittaisen hepatektomian jälkeen ja lisääntynyt maksafibroosi hiilitetrakloridialtistuksen jälkeen. Telomeraasiaktiivisuuden palautumisen jälkeen maksan toiminta parani ja kirroosi väheni.21 Samoin ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa havaittiin merkittävästi kiihtynyttä telomeerien lyhenemistä ja enemmän telomeerimutaatioita maksakirroosia ja kroonista hepatiittia sairastavissa maksaissa verrattuna normaaleihin maksaan.15 Potilailla, joilla oli synnynnäinen dyskeratoosi, keuhkofibroosi, aplastinen anemia ja lyhyet telomeerit, ilmeni myös lisääntynyttä maksafibroosia ja kirroosia.
Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)-Medicare-tietokannan analyysissä vuosina 1992–2009 verrattiin maksasairauden kehittymistä 82 938 eturauhassyöpää sairastavan miehen välillä, jotka käyttivät androgeenideprivaatiohoitoa (ADT) ja eivät olleet saaneet sitä.12 ADT:lle altistuminen liittyi merkitsevästi lisääntyneeseen myöhempään riskiin sairastua alkoholittomaan rasvamaksatautiin (54 %), kirroosiin (35 %) ja minkä tahansa maksasairauden riskiin 47 %). Nämä tiedot tukevat androgeenien ja maksan terveyden välistä suhdetta, jonka mekanismi on todennäköisesti monitekijäinen
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Ibrahim Syed, MBBS
- Puhelinnumero: 323-865-3000
- Sähköposti: isyed@med.usc.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Caitlin O'Neill, MD
- Puhelinnumero: 323-865-3000
- Sähköposti: caitlin.oneill@med.uc.edu
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90033
- Rekrytointi
- Keck Hosital of USC
-
Ottaa yhteyttä:
- Casey O'Connell, MD
- Puhelinnumero: 323-865-3000
- Sähköposti: OConnell_C@med.usc.edu
-
Ottaa yhteyttä:
- Caitlin O'Neill, MD
- Puhelinnumero: 323-865-3000
- Sähköposti: caitlin.oneill@med.usc.edu
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 18 vuotta tai vanhempi ja pystyy antamaan tietoisen suostumuksen
- ECOG 0-2
Kompensoitu Child-Pugh-luokka A, mistä tahansa syystä, paitsi krooninen hepatiitti B, johon liittyy yksi tai useampi seuraavista sytopenioista
- Leukopenia määritellään valkosolujen määräksi < 2000/mm3 tai absoluuttiseksi neutrofiilimääräksi <1000/mm3 sekä trombosytopeniaksi <150 000/mm3 mitattuna kahdessa erillisessä tapauksessa vähintään 3 kuukauden välein 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta
- Trombosytopenia, joka määritellään verihiutaleiden määräksi < 50 000/mm3 sekä valkosolujen määräksi < 4000/mm3, mitattuna kahdesti vähintään 3 kuukauden välein 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta
Kompensoitu Child-Pugh-luokan B kirroosi, jonka etiologia on mikä tahansa, paitsi krooninen hepatiitti B, johon liittyy yksi tai useampi seuraavista sytopenioista:
1. Leukopenia määritellään valkosolujen määräksi ≤ 3500/mm3 mitattuna kahdesti vähintään 3 kuukauden välein 6 kuukauden sisällä rekisteröinnistä 3. Trombosytopenia, joka määritellään verihiutaleiden määräksi ≤ 100 000/mm3 mitattuna kahdessa erillisessä tapauksessa vähintään 3 kuukauden välein 6 kuukautta ilmoittautumisesta
Ilmoittautuneilla potilailla on oltava yksi tai useampi seuraavista:
- Geneettisen muunnelman (määritelty tunnetuksi mutaatioksi, variantiksi, joka on todennäköisesti patogeeninen tai muunnelmaksi, jonka merkitys on määrittelemätön ja jolla on todennäköisesti vahingollinen vaikutus transkriptioon tai translaatioon) esiintyminen vähintään yhdessä seuraavista geeneistä: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
- Lyhentynyt telomeeripituus perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (määritelty iän mukaan sovitetuksi telomeerin pituudeksi 5. prosenttipisteessä tai sen alapuolella)
- Huomaa, että potilailla, joilla on havaittu telomeerimutaatioita, joiden tiedetään lisäävän toimintaa, ei oteta huomioon
Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana
- Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (>= 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen poisto ja/tai kohtu)
- Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, ovulaatiota estävien hormonaalisten ehkäisyvälineiden oikea käyttö, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet
- Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan; säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumitesti (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista
Poissulkemiskriteerit:
- Kroonisen hepatiitti B:n tai minkä tahansa aiemman hepatiitti B:n aiheuttama kirroosi
- Potilaat, joilla on telomeeriin liittyviä mutaatioita, joiden tiedetään lisäävän toimintaa, suljetaan pois
- Potilaat, joilla tiedetään olevan HIV-infektio
- Anamneesissa mikä tahansa hormoniherkkä pahanlaatuinen kasvain, mukaan lukien rintasyöpä, eturauhassyöpä, hepatosellulaarinen syöpä tai maksaadenooma, sekä potilas, jolla on suuri riski sairastua pahanlaatuisuuteen (esim. suvun syöpiä, mukaan lukien ensimmäisen asteen sukulainen)
- Potilaat, jotka saavat aktiivisesti syöpähoitoa
- Maksan vajaatoiminta viimeisen 6 kuukauden aikana (esim. suonikohjuverenvuoto, paracenteesia vaativa askites, hepaattinen enkefalopatia)
- Aktiivinen tromboosi tai aiempi provosoimaton tromboembolinen sairaus, mukaan lukien sydän- ja verisuonitapahtumat. Jos potilas on saanut ja saanut riittävän antikoagulantin provosoidun tromboosin vuoksi, hänet voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
- Raskaana tai suunnittelee raskautta
- Naispotilaat, jotka imettävät
- Kaikki danatsolin käytön vasta-aiheet
- Hallitsematon rinnakkaissairaus, joka tekisi danatsolin antamisesta vaarallista, mukaan lukien dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta tai tunnettu EF alle 40 %, epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, maksan vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, jonka kreatiniini on yli 1,6, tai psykiatrinen sairaus mikä rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista
- Alaniiniaminotransferaasi ja/tai aspartaattiaminotransferaasi > 3x normaalin yläraja
- Alkalinen fosfataasi > 2,5 x normaalin yläraja
- Kokonaisbilirubiini tai suora bilirubiini > 2,5 x normaalin yläraja
- Potilaat, joiden tiedetään käyttäneen alkoholia tai huumeita viimeisen vuoden aikana
- Hormonistimulanttien tai hormoneja estävien aineiden samanaikainen käyttö.
- Muiden luuydintä stimuloivien aineiden samanaikainen käyttö, jotka voivat vaikuttaa valkosolujen ja verihiutaleiden määrään (esim. G-CSF, romiplostiimi, eltrombopagi, kortikosteroidit). Kasvutekijöiden lyhytaikainen käyttö hoitostandardia kohti valmisteltaessa toimenpidettä tai muita lääketieteellisiä indikaatioita on hyväksyttävää. Mukaan voidaan ottaa potilaat, jotka käyttävät kortikosteroideja yli 5 mg prednisonia tai vastaavaa ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen vähintään 8 viikon ajan ennen osallistumista.
- Samanaikainen hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Danatsoli sytopenioiden hoidossa
AINE: Danatsoli 600 mg, suun kautta, päivittäin 24 kuukauden ajan
|
Danatsoli on synteettinen steroidi, joka on johdettu etisteronista. Se tukahduttaa aivolisäke-munasarja-akselia estämällä aivolisäkkeen gonadotropiinien tuotantoa. Danatsolin aivolisäkettä suppressoiva vaikutus on palautuva. Danatsoli on hyväksytty endometrioosin, fibrokystisen rintasairauden, perinnöllisen angioedeeman, trombosytopeenisen purppuran ja muiden sairauksien hoidossa. Se metaboloituu ja eliminoituu munuaisten ja ulosteen kautta. Danatsolin keskimääräinen puoliintumisaika terveillä miehillä on 9,7 tuntia. Kun endometrioosipotilaille oli annettu 200 mg kolmesti päivässä 6 kuukautta, danatsolin puoliintumisajaksi ilmoitettiin 23,7 tuntia. Danatsolin haittavaikutuksia ovat androgeenin kaltaiset vaikutukset (esim. painonnousu, akne, lievä hirsutismi, turvotus, hiustenlähtö, äänenmuutos) ja kuukautiskiertohäiriöt. Danatsolin käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista. Muita sivuvaikutuksia ovat kohonneet maksaentsyymipitoisuudet ja lipidien poikkeavuudet.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hematologinen vaste
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Määritelty valkosolujen normalisoitumiseksi arvoon ≥ 4 000/µl tai valkosolujen kaksinkertaistumiseksi lähtötasosta, JA/TAI verihiutaleiden määrän normalisoitumisesta arvoon ≥ 150 000/µl tai verihiutaleiden määrän kaksinkertaistumiseksi lähtötilanteesta tutkimuksen alkamisesta kolmeen kuukauteen.
|
2 vuotta
|
|
Asteen 3+ haittatapahtumien esiintyminen
Aikaikkuna: Jopa 2 vuotta
|
Haittatapahtumat mitataan käyttämällä CTCAE v5 : tä .
|
Jopa 2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos verisolujen määrässä
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Täydelliset verisolujen määrät mitataan 3 kuukauden välein yhteensä 24 kuukauden ajan
|
2 vuotta
|
|
Muutos ääreisveren telomeerien pituuksissa
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Telomeerien pituus mitataan lähtötilanteessa ja 24 kuukauden kuluttua.
Telomeerien kulumisnopeus mitataan ja sitä verrataan ikään ja sukupuoleen vastaaviin kontrolleihin.
|
2 vuotta
|
|
Muutos maksafibroosissa
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Maksafibroosi mitataan käyttämällä ohimenevää elastrografiaa (fibroscan) lähtötilanteessa ja 24 kuukauden kuluttua
|
2 vuotta
|
|
Muutos maksan toiminnassa - Albumiini
Aikaikkuna: Jopa 2 vuotta
|
Albumiinitaso mitataan verikokeella 3 kuukauden välein lähtötilanteesta 24 kuukauteen
|
Jopa 2 vuotta
|
|
Elinsiirto ilman siirtoa
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
määritelty aika tutkimukseen tulosta maksansiirtoon.
Potilaat, joille ei ole tehty elinsiirtoa, sensuroidaan viimeisen kontaktin yhteydessä.
|
2 vuotta
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
määritelty aika tutkimukseen tulosta kuolemaan.
Potilaat, jotka ovat elossa viimeisessä seurannassa, sensuroidaan.
|
2 vuotta
|
|
Kliinisten dekompensaatiotapahtumien esiintyminen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Dekompensaatiotapahtumien määrä (esim.
suonikohjuverenvuoto, interventiota vaativa askites ja hepaattinen enkefalopatia) lasketaan 24 kuukauden tutkimusjakson aikana ja ilmaantuvuus lasketaan
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Casey O'Connell, MD, Keck Hospital of USC
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Leukosyyttihäiriöt
- Hematologiset sairaudet
- Maksasairaudet
- Verihiutaleiden häiriöt
- Sytopenia
- Fibroosi
- Trombosytopenia
- Maksakirroosi
- Anemia
- Leukopenia
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Hormoniantagonistit
- Estrogeeniantagonistit
- Danatsoli
Muut tutkimustunnusnumerot
- HS-20-00366
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .