Danazol para el tratamiento de citopenias en pacientes con cirrosis
Un estudio piloto de fase II de un solo centro y un solo brazo que administra danazol para el tratamiento de citopenias en pacientes con cirrosis
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La mayoría de los estudios estiman que entre el 6 y el 77 % de todos los pacientes con cirrosis tienen índices hematológicos (IAH) anormales, que incluyen anemia, trombocitopenia y leucopenia. En una población homogénea de pacientes con cirrosis compensada Child-Pugh Class (CPC) A/B, hasta el 84 % tiene AHI.18,19 La presencia de AHI contribuye a una mayor morbilidad y mortalidad en una gran proporción de pacientes cirróticos. Por ejemplo, la trombocitopenia puede ser un factor limitante cuando se consideran procedimientos quirúrgicos invasivos debido al mayor riesgo de hemorragia. La leucopenia aumenta el riesgo de infecciones y la anemia crónica contribuye a peores resultados después de episodios hemorrágicos.18 Se ha demostrado que la trombocitopenia y la leucopenia están asociadas con la muerte, el trasplante, la descompensación clínica y el carcinoma hepatocelular (CHC)19.
La patogenia de la AHI en pacientes con cirrosis a menudo es multifactorial, con secuestro esplénico, hipertensión portal, supresión de la médula ósea y cambios en los factores estimulantes hematopoyéticos que contribuyen a la etiología.18 La gravedad de las citopenias no se correlaciona consistentemente con el grado de cirrosis y es posible que no se corrija después del trasplante de hígado. Las terapias actuales tienen una eficacia variable para mejorar las citopenias y el manejo se enfoca principalmente en la atención de apoyo con transfusiones y factores de crecimiento.
Los telómeros son secuencias repetitivas de ADN ubicadas en los extremos naturales de los cromosomas lineales. Funcionan para tapar y proteger los extremos de los cromosomas para que no se reconozcan como ADN dañado o infectado.3 Durante la división celular, surge el "problema de la replicación final" a medida que los telómeros se acortan continuamente porque la ADN polimerasa no puede replicar completamente el extremo 3' de los cromosomas. El complejo de telomerasa contrarresta el desgaste de los telómeros al alargar el ADN de los telómeros después de cada división celular. Los defectos genéticos de la línea germinal en el mantenimiento y la reparación de los telómeros pueden causar disqueratosis congénita, insuficiencia de la médula ósea, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, así como una mayor susceptibilidad a varios tipos de cáncer. 4-5, 24-25
Como complicación importante de la enfermedad hepática, la cirrosis es el principal factor de riesgo de insuficiencia hepática progresiva y CHC. Para comprender mejor la patogenia de la cirrosis, se ha examinado en estudios preclínicos la conexión entre el desgaste de los telómeros y la cirrosis. Rodolfo et al. encontraron que los ratones deficientes en telomerasa transcriptasa inversa (TERT) mostraban una regeneración hepática reducida después de una hepatectomía parcial y un aumento de la fibrosis hepática después de la exposición al tetracloruro de carbono. Después de la restauración de la actividad de la telomerasa, hubo una mejora de la función hepática y una reducción de la cirrosis.21 De manera similar, los estudios en humanos encontraron un acortamiento significativamente acelerado de los telómeros y más mutaciones de los telómeros en hígados con cirrosis y hepatitis crónica en comparación con hígados normales.15 Los pacientes con disqueratosis congénita, fibrosis pulmonar, anemia aplásica y telómeros cortos también mostraron una mayor frecuencia de fibrosis hepática y cirrosis.
En un análisis de la base de datos de Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)-Medicare de 1992 a 2009, se comparó el desarrollo de la enfermedad hepática entre 82 938 hombres con cáncer de próstata que se sometieron y no a la terapia de privación de andrógenos (ADT).12 La exposición a ADT se asoció significativamente con un mayor riesgo posterior de enfermedad del hígado graso no alcohólico (54 %), cirrosis (35 %) y cualquier enfermedad hepática 47 %). Estos datos respaldan una relación entre los andrógenos y la salud del hígado, cuyo mecanismo probablemente sea multifactorial
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Ibrahim Syed, MBBS
- Número de teléfono: 323-865-3000
- Correo electrónico: isyed@med.usc.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Caitlin O'Neill, MD
- Número de teléfono: 323-865-3000
- Correo electrónico: caitlin.oneill@med.uc.edu
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- Reclutamiento
- Keck Hosital of USC
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Contacto:
- Casey O'Connell, MD
- Número de teléfono: 323-865-3000
- Correo electrónico: OConnell_C@med.usc.edu
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Contacto:
- Caitlin O'Neill, MD
- Número de teléfono: 323-865-3000
- Correo electrónico: caitlin.oneill@med.usc.edu
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- 18 años de edad o más y capaz de dar su consentimiento informado
- ECOG 0-2
Child-Pugh clase A compensada de cualquier etiología a excepción de la hepatitis B crónica con una o más de las siguientes citopenias
- Leucopenia definida como recuento de glóbulos blancos <2000/mm3 o recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3 junto con trombocitopenia <150 000/mm3 medida en dos ocasiones separadas con al menos 3 meses de diferencia dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
- Trombocitopenia definida como un recuento de plaquetas <50 000/mm3 junto con un recuento de glóbulos blancos <4000/mm3 medido en dos ocasiones separadas con al menos 3 meses de diferencia dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
Cirrosis clase B Child-Pugh compensada de cualquier etiología con excepción de la hepatitis B crónica con una o más de las siguientes citopenias:
1. Leucopenia definida como recuento de glóbulos blancos ≤ 3500/mm3 medido en dos ocasiones separadas con al menos 3 meses de diferencia dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción 3. Trombocitopenia definida como recuento de plaquetas ≤ 100 000/mm3 medido en dos ocasiones separadas con al menos 3 meses de diferencia dentro de 6 meses de inscripción
Los pacientes inscritos deben tener uno o más de los siguientes:
- Presencia de una variante genética (definida como una mutación conocida, una variante que probablemente sea patógena o una variante de significado indeterminado con un posible efecto nocivo sobre la transcripción o traducción) en al menos uno de los siguientes genes: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, ENVOLTURA53
- Longitud de telómero acortada en células mononucleares de sangre periférica (definida como longitud de telómero ajustada por edad en o por debajo del percentil 5)
- Es de destacar que se excluirán los pacientes que tengan mutaciones en los telómeros que se sabe que confieren una ganancia de función.
Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento
- Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero)
- Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, uso adecuado de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
- La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
- Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento
Criterio de exclusión:
- Cirrosis secundaria a hepatitis B crónica o cualquier antecedente de hepatitis B
- Se excluirán los pacientes con mutaciones relacionadas con los telómeros que se sabe que confieren ganancia de función.
- Pacientes que se sabe que están infectados con el VIH
- Antecedentes de cualquier tumor maligno sensible a las hormonas, incluido el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el carcinoma hepatocelular o el adenoma hepático, así como cualquier paciente que se considere de alto riesgo de desarrollar malignidad (es decir, antecedentes de cánceres familiares, incluido un pariente de primer grado)
- Pacientes que están recibiendo activamente terapia contra el cáncer
- Evento de descompensación hepática en los últimos 6 meses (es decir, hemorragia varicosa, ascitis que requiere paracentesis, encefalopatía hepática)
- Trombosis activa o antecedentes de enfermedad tromboembólica no provocada, incluidos eventos cardiovasculares. Si un paciente ha recibido y ha completado la anticoagulación adecuada para una trombosis provocada, puede incluirse en el estudio.
- Embarazada o planeando quedar embarazada
- Pacientes mujeres que están amamantando
- Cualquier contraindicación para el uso de danazol
- Condición mórbida no controlada que haría insegura la administración de danazol, incluida insuficiencia cardíaca descompensada o FE conocida inferior al 40 %, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, insuficiencia hepática descompensada, insuficiencia renal definida como creatinina superior a >1,6 o enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
- Alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa > 3 veces el límite superior de lo normal
- Fosfatasa alcalina >2,5 veces el límite superior de lo normal
- Bilirrubina total o bilirrubina directa >2,5 veces el límite superior de lo normal
- Pacientes con abuso conocido de alcohol o drogas en el último año
- Uso concomitante de estimulantes hormonales o bloqueadores hormonales.
- El uso concomitante de otros agentes estimulantes de la médula ósea que pueden afectar los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas (es decir, G-CSF, romiplostim, eltrombopag, corticoides). Es aceptable el uso a corto plazo de factores de crecimiento según el estándar de atención en preparación para el procedimiento o para otras indicaciones médicas. Se pueden incluir pacientes que toman corticosteroides por encima de 5 mg de prednisona o el equivalente que están en una dosis estable durante al menos 8 semanas antes de la inscripción.
- Tratamiento concomitante con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF])
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Danazol en el Tratamiento de Citopenias
AGENTE: Danazol 600 mg, oral, diario durante 24 meses
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El danazol es un esteroide sintético derivado de la etisterona. Suprime el eje pituitario-ovárico al inhibir la producción pituitaria de gonadotropinas. La acción supresora de la hipófisis del danazol es reversible. El danazol ha sido aprobado para el tratamiento de la endometriosis, la enfermedad fibroquística de las mamas, el angioedema hereditario, la púrpura trombocitopénica y otras afecciones. Se metaboliza y elimina por vía renal y fecal. La vida media media de danazol en hombres sanos es de 9,7 horas. Después de 6 meses de dosificación de 200 mg tres veces al día en pacientes con endometriosis, se informó que la vida media de danazol fue de 23,7 horas. Las reacciones adversas del danazol incluyen efectos similares a los andrógenos (es decir, aumento de peso, acné, hirsutismo leve, edema, pérdida de cabello, cambio de voz) y trastornos menstruales. El uso de danazol en el embarazo está contraindicado. Otros efectos secundarios incluyen elevaciones en los niveles de enzimas hepáticas y anomalías en los lípidos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta hematológica
Periodo de tiempo: 2 años
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Definido como normalización de WBC a ≥ 4000/µL o duplicación de WBC desde el inicio, Y/O normalización del recuento de plaquetas a ≥150,000/µL o duplicación del recuento de plaquetas desde el inicio, desde el ingreso al estudio hasta los tres meses.
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2 años
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Ocurrencia de eventos adversos de grado 3+
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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Los eventos adversos se medirán utilizando CTCAE v5.
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Hasta 2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en los recuentos de células sanguíneas
Periodo de tiempo: 2 años
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Se realizarán hemogramas completos cada 3 meses durante un total de 24 meses
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2 años
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Cambio en la longitud de los telómeros de sangre periférica
Periodo de tiempo: 2 años
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La longitud de los telómeros se medirá al inicio y a los 24 meses.
Se medirá la tasa de desgaste de los telómeros y se comparará con controles emparejados por edad y sexo.
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2 años
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Cambio en la fibrosis hepática
Periodo de tiempo: 2 años
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La fibrosis hepática se medirá mediante elastografía transitoria (fibroscan) al inicio y a los 24 meses
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2 años
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Cambio en la función hepática - Albúmina
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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El nivel de albúmina se medirá mediante un análisis de sangre cada 3 meses desde el inicio hasta los 24 meses.
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Hasta 2 años
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Supervivencia sin trasplante
Periodo de tiempo: 2 años
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definido como el tiempo desde el ingreso al estudio hasta el trasplante hepático.
Los pacientes que no hayan sido trasplantados serán censurados en el momento del último contacto.
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2 años
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 2 años
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definido como el tiempo desde el ingreso al estudio hasta la muerte.
Los pacientes que estén vivos en el último seguimiento serán censurados.
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2 años
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Ocurrencia de eventos de descompensación clínica
Periodo de tiempo: 2 años
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Número de eventos de descompensación (es decir,
hemorragia varicosa, ascitis que requiere intervención y encefalopatía hepática) se contarán durante el período de estudio de 24 meses y se calculará la incidencia
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Casey O'Connell, MD, Keck Hospital of USC
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Trastornos de los leucocitos
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades del HIGADO
- Trastornos de las plaquetas sanguíneas
- Citopenia
- Fibrosis
- Trombocitopenia
- Cirrosis hepática
- Anemia
- Leucopenia
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Antagonistas hormonales
- Antagonistas de estrógenos
- Danazol
Otros números de identificación del estudio
- HS-20-00366
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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