Danazol para tratamento de citopenias em pacientes com cirrose

Critério de inclusão:

• Idade de 18 anos ou mais e capaz de fornecer consentimento informado
• ECOG 0-2

• Child-Pugh classe A compensada de qualquer etiologia, exceto hepatite B crônica com uma ou mais das seguintes citopenias

  1. Leucopenia definida como contagem de glóbulos brancos <2000/mm3 ou contagem absoluta de neutrófilos <1000/mm3 juntamente com trombocitopenia <150.000/mm3 medida em duas ocasiões separadas com pelo menos 3 meses de intervalo dentro de 6 meses da inscrição
  2. Trombocitopenia definida como contagem de plaquetas <50.000/mm3 juntamente com contagem de glóbulos brancos <4000/mm3 medida em duas ocasiões separadas com pelo menos 3 meses de intervalo dentro de 6 meses da inscrição

• Cirrose compensada classe B de Child-Pugh de qualquer etiologia, exceto hepatite B crônica com uma ou mais das seguintes citopenias:

  1. Leucopenia definida como contagem de glóbulos brancos ≤ 3500/mm3 medida em duas ocasiões separadas com pelo menos 3 meses de intervalo dentro de 6 meses da inscrição 3. Trombocitopenia definida como contagem de plaquetas ≤ 100.000/mm3 medida em duas ocasiões separadas com pelo menos 3 meses de intervalo dentro 6 meses de inscrição

• Os pacientes inscritos devem ter um ou mais dos seguintes itens:

  • Presença de uma variante genética (definida como uma mutação conhecida, variante provavelmente patogênica ou variante de significado indeterminado com provável efeito deletério na transcrição ou tradução) em pelo menos um dos seguintes genes: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
  • Comprimento encurtado dos telômeros nas células mononucleares do sangue periférico (definido como comprimento dos telômeros ajustado à idade igual ou inferior ao 5º percentil)
  • É importante observar que pacientes com mutações nos telômeros conhecidas por conferir um ganho de função serão excluídos

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento

  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero)
  • Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado de anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de soro negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 72 horas antes do início do tratamento

Critério de exclusão:

• Cirrose secundária à hepatite B crônica ou qualquer história de hepatite B
• Pacientes com mutações relacionadas aos telômeros que conferem ganho de função serão excluídos
• Pacientes sabidamente infectados pelo HIV
• Histórico de qualquer malignidade sensível a hormônios, incluindo câncer de mama, câncer de próstata, carcinoma hepatocelular ou adenoma hepático, bem como qualquer paciente considerado de alto risco para desenvolver malignidade (ou seja, história de câncer familiar, incluindo um parente de primeiro grau)
• Pacientes que estão recebendo ativamente terapia anti-câncer
• Evento de descompensação hepática nos últimos 6 meses (i.e. sangramento varicoso, ascite requerendo paracentese, encefalopatia hepática)
• Trombose ativa ou história de doença tromboembólica não provocada, incluindo eventos cardiovasculares. Se um paciente recebeu e completou a anticoagulação adequada para uma trombose provocada, ele pode ser incluído no estudo.
• Grávida ou planejando engravidar
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando
• Qualquer contra-indicação ao uso de danazol
• Condição comórbida não controlada que tornaria a administração de danazol insegura, incluindo insuficiência cardíaca descompensada ou FE conhecida inferior a 40%, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, insuficiência hepática descompensada, insuficiência renal definida como creatinina superior a 1,6 ou doença psiquiátrica que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Alanina aminotransferase e/ou aspartato aminotransferase > 3x o limite superior do normal
• Fosfatase alcalina >2,5 x limite superior do normal
• Bilirrubina total ou bilirrubina direta >2,5 x limite superior do normal
• Pacientes com abuso conhecido de álcool ou drogas no último ano
• Uso concomitante de estimulantes hormonais ou agentes bloqueadores hormonais.
• O uso concomitante de outros agentes estimulantes da medula óssea que podem afetar a contagem de glóbulos brancos e plaquetas (ou seja, G-CSF, romiplostim, eltrombopag, corticosteróides). O uso de curto prazo de fatores de crescimento de acordo com o padrão de cuidado na preparação para o procedimento ou para outras indicações médicas é aceitável. Os pacientes que tomam corticosteróides acima de 5 mg de prednisona ou o equivalente que estão em uma dose estável por pelo menos 8 semanas antes da inscrição podem ser incluídos.
• Tratamento concomitante com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral [anti-TNF])