Danazol per il trattamento delle citopenie nei pazienti con cirrosi

Criterio di inclusione:

• Età pari o superiore a 18 anni e in grado di fornire il consenso informato
• ECOG 0-2

• Classe Child-Pugh A compensata di qualsiasi eziologia ad eccezione dell'epatite cronica B con una o più delle seguenti citopenie

  1. Leucopenia definita come conta dei globuli bianchi <2000/mm3 o conta assoluta dei neutrofili <1000/mm3 insieme a trombocitopenia <150.000/mm3 misurata in due occasioni separate ad almeno 3 mesi di distanza entro 6 mesi dall'arruolamento
  2. Trombocitopenia definita come conta piastrinica <50.000/mm3 insieme a conta leucocitaria <4000/mm3 misurata in due occasioni separate ad almeno 3 mesi di distanza entro 6 mesi dall'arruolamento

• Cirrosi di classe B di Child-Pugh compensata di qualsiasi eziologia ad eccezione dell'epatite cronica B con una o più delle seguenti citopenie:

  1. Leucopenia definita come conta leucocitaria ≤ 3500/mm3 misurata in due occasioni separate ad almeno 3 mesi di distanza entro 6 mesi dall'arruolamento 3. Trombocitopenia definita come conta piastrinica ≤ 100.000/mm3 misurata in due occasioni separate ad almeno 3 mesi di distanza entro 6 mesi di iscrizione

• I pazienti iscritti devono avere uno o più dei seguenti:

  • Presenza di una variante genetica (definita come mutazione nota, variante probabilmente patogena o variante di significato indeterminato con probabile effetto deleterio sulla trascrizione o traduzione) in almeno uno dei seguenti geni: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
  • Lunghezza dei telomeri accorciata nelle cellule mononucleate del sangue periferico (definita come lunghezza dei telomeri adattata all'età pari o inferiore al 5° percentile)
  • Da notare che i pazienti con mutazioni telomeriche note per conferire un guadagno di funzione saranno esclusi

• Per le donne in età fertile: accordo per mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento

  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero)
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, uso corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico o metodi post ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test siero negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento

Criteri di esclusione:

• Cirrosi secondaria a epatite cronica B o qualsiasi storia di epatite B
• Saranno esclusi i pazienti con mutazioni correlate ai telomeri note per conferire guadagno di funzione
• Pazienti noti per essere infetti da HIV
• Anamnesi di qualsiasi tumore maligno sensibile agli ormoni, inclusi carcinoma mammario, carcinoma prostatico, carcinoma epatocellulare o adenoma epatico, nonché qualsiasi paziente considerato ad alto rischio di sviluppare tumori maligni (ad es. storia di tumori familiari incluso un parente di primo grado)
• Pazienti che stanno attivamente ricevendo una terapia antitumorale
• Evento di scompenso epatico negli ultimi 6 mesi (es. sanguinamento da varici, ascite che richiede paracentesi, encefalopatia epatica)
• Trombosi attiva o storia di malattia tromboembolica non provocata, inclusi eventi cardiovascolari. Se un paziente ha ricevuto e completato un'adeguata terapia anticoagulante per una trombosi provocata, può essere incluso nello studio.
• Incinta o che sta pianificando una gravidanza
• Pazienti di sesso femminile che allattano
• Qualsiasi controindicazione all'uso di danazolo
• Condizione di comorbilità non controllata che renderebbe pericolosa la somministrazione di danazolo, inclusa insufficienza cardiaca scompensata o FE nota inferiore al 40%, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, insufficienza epatica scompensata, insufficienza renale definita come creatinina maggiore di> 1,6 o malattia psichiatrica che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi >3 volte il limite superiore della norma
• Fosfatasi alcalina >2,5 x limite superiore della norma
• Bilirubina totale o bilirubina diretta > 2,5 volte il limite superiore della norma
• Pazienti con noto abuso di alcol o droghe nell'ultimo anno
• Uso concomitante di stimolanti ormonali o agenti bloccanti ormonali.
• Uso concomitante di altri agenti stimolanti del midollo osseo che possono influire sulla conta dei globuli bianchi e delle piastrine (ad es. G-CSF, romiplostim, eltrombopag, corticosteroidi). È accettabile l'uso a breve termine di fattori di crescita per standard di cura in preparazione alla procedura o per altre indicazioni mediche. Possono essere inclusi i pazienti che assumono corticosteroidi superiori a 5 mg di prednisone o l'equivalente che assumono una dose stabile per almeno 8 settimane prima dell'arruolamento.
• Trattamento concomitante con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF])