Danazol til behandling af cytopenier hos patienter med skrumpelever

Inklusionskriterier:

• Alder 18 år eller ældre og i stand til at give informeret samtykke
• ØKOG 0-2

• Kompenseret Child-Pugh klasse A af enhver ætiologi med undtagelse af kronisk hepatitis B med en eller flere af følgende cytopenier

  1. Leukopeni defineret som antal hvide blodlegemer <2000/mm3 eller absolut neutrofiltal <1000/mm3 sammen med trombocytopeni <150.000/mm3 målt ved to separate lejligheder med mindst 3 måneders mellemrum inden for 6 måneder efter indskrivning
  2. Trombocytopeni defineret som trombocyttal <50.000/mm3 sammen med antal hvide blodlegemer <4000/mm3 målt ved to separate lejligheder med mindst 3 måneders mellemrum inden for 6 måneder efter indskrivning

• Kompenseret Child-Pugh klasse B cirrhose af enhver ætiologi med undtagelse af kronisk hepatitis B med en eller flere af følgende cytopenier:

  1. Leukopeni defineret som antal hvide blodlegemer ≤ 3500/mm3 målt ved to separate lejligheder med mindst 3 måneders mellemrum inden for 6 måneder efter indskrivning 3. Trombocytopeni defineret som trombocyttal ≤ 100.000/mm3 målt ved to separate lejligheder med mindst 3 måneders mellemrum inden for 6 måneders tilmelding

• Tilmeldte patienter skal have en eller flere af følgende:

  • Tilstedeværelse af en genetisk variant (defineret som en kendt mutation, variant sandsynligvis patogen eller variant af ubestemt betydning med sandsynlig skadelig virkning på transkription eller translation) i mindst et af følgende gener: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
  • Forkortet telomerlængde i mononukleære celler i perifert blod (defineret som aldersjusteret telomerlængde ved eller under den 5. percentil)
  • Det skal bemærkes, at patienter, der har fundet telomermutationer, der ved at give en funktionsforøgelse, vil blive udelukket

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden

  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder)
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller efter ægløsning) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumtest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 72 timer før behandlingsstart

Ekskluderingskriterier:

• Cirrhose sekundært til kronisk hepatitis B eller enhver historie med hepatitis B
• Patienter med telomerrelaterede mutationer, der ved at give funktionsforøgelse, vil blive udelukket
• Patienter, der vides at være smittet med HIV
• Anamnese med enhver hormonfølsom malignitet, herunder brystkræft, prostatacancer, hepatocellulært karcinom eller leveradenom samt enhver patient, der anses for høj risiko for at udvikle malignitet (dvs. historie med familiær kræft, inklusive en førstegradsslægtning)
• Patienter, der aktivt modtager kræftbehandling
• Leverdekompensation inden for de sidste 6 måneder (dvs. variceal blødning, ascites, der kræver paracentese, hepatisk encefalopati)
• Aktiv trombose eller historie med uprovokeret tromboembolisk sygdom, herunder kardiovaskulære hændelser. Hvis en patient har modtaget og gennemført tilstrækkelig antikoagulering for en fremkaldt trombose, kan de indgå i undersøgelsen.
• Gravid eller planlægger at blive gravid
• Kvindelige patienter, der ammer
• Enhver kontraindikation til brug af danazol
• Ukontrolleret comorbid tilstand, som ville gøre administration af danazol usikker, inklusive dekompenseret hjertesvigt eller kendt EF mindre end 40 %, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, dekompenseret leversvigt, nyresvigt defineret som kreatinin større end >1,6 eller psykiatrisk sygdom hvilket ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Alaninaminotransferase og/eller aspartataminotransferase >3x øvre normalgrænse
• Alkalisk fosfatase >2,5 x øvre normalgrænse
• Total bilirubin eller direkte bilirubin >2,5 x øvre normalgrænse
• Patienter med kendt alkohol- eller stofmisbrug inden for det seneste år
• Samtidig brug af hormonstimulerende midler eller hormonblokerende midler.
• Samtidig brug af andre knoglemarvsstimulerende midler, der kan påvirke antallet af hvide blodlegemer og blodplader (dvs. G-CSF, romiplostim, eltrombopag, kortikosteroider). Kortvarig brug af vækstfaktorer pr. plejestandard som forberedelse til proceduren eller til andre medicinske indikationer er acceptabel. Patienter, der tager kortikosteroider over 5 mg prednison eller tilsvarende, og som er på en stabil dosis i mindst 8 uger før optagelse, kan inkluderes.
• Samtidig behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler)