Danazol pour le traitement des cytopénies chez les patients atteints de cirrhose

Critère d'intégration:

• Âgé de 18 ans ou plus et capable de fournir un consentement éclairé
• ECOG 0-2

• Classe A de Child-Pugh compensée de toute étiologie à l'exception de l'hépatite B chronique avec une ou plusieurs des cytopénies suivantes

  1. Leucopénie définie comme un nombre de globules blancs <2000/mm3 ou un nombre absolu de neutrophiles <1000/mm3 avec une thrombocytopénie <150 000/mm3 mesurée à deux occasions distinctes à au moins 3 mois d'intervalle dans les 6 mois suivant l'inscription
  2. Thrombocytopénie définie comme une numération plaquettaire <50 000/mm3 avec une numération leucocytaire <4000/mm3 mesurée à deux occasions distinctes à au moins 3 mois d'intervalle dans les 6 mois suivant l'inscription

• Cirrhose de classe B de Child-Pugh compensée de toute étiologie à l'exception de l'hépatite B chronique avec une ou plusieurs des cytopénies suivantes :

  1. Leucopénie définie comme un nombre de globules blancs ≤ 3500/mm3 mesuré à deux occasions distinctes à au moins 3 mois d'intervalle dans les 6 mois suivant l'inscription 3. Thrombocytopénie définie comme un nombre de plaquettes ≤ 100 000/mm3 mesuré à deux occasions distinctes à au moins 3 mois d'intervalle dans 6 mois d'inscription

• Les patients inscrits doivent avoir un ou plusieurs des éléments suivants :

  • Présence d'un variant génétique (défini comme une mutation connue, un variant susceptible d'être pathogène ou un variant de signification indéterminée avec un effet délétère probable sur la transcription ou la traduction) dans au moins un des gènes suivants : TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
  • Longueur des télomères raccourcie dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (définie comme la longueur des télomères ajustée en fonction de l'âge au niveau ou en dessous du 5e centile)
  • Il convient de noter que les patients présentant des mutations des télomères connues pour conférer un gain de fonction seront exclus

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement

  • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (>= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou utérus)
  • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au style de vie préféré et habituel du patient ; l'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test sérique négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 72 heures précédant le début du traitement

Critère d'exclusion:

• Cirrhose secondaire à une hépatite B chronique ou à tout antécédent d'hépatite B
• Les patients présentant des mutations liées aux télomères connues pour conférer un gain de fonction seront exclus
• Patients connus pour être infectés par le VIH
• Antécédents de toute tumeur maligne sensible aux hormones, y compris le cancer du sein, le cancer de la prostate, le carcinome hépatocellulaire ou l'adénome du foie, ainsi que tout patient considéré à haut risque de développer une tumeur maligne (c'est-à-dire antécédents de cancers familiaux dont un parent au premier degré)
• Patients recevant activement un traitement anticancéreux
• Événement de décompensation hépatique au cours des 6 derniers mois (c.-à-d. hémorragie variqueuse, ascite nécessitant une paracentèse, encéphalopathie hépatique)
• Thrombose active ou antécédents de maladie thromboembolique non provoquée, y compris événements cardiovasculaires. Si un patient a reçu et terminé une anticoagulation adéquate pour une thrombose provoquée, il peut être inclus dans l'étude.
• Enceinte ou prévoyant de devenir enceinte
• Patientes qui allaitent
• Toute contre-indication à l'utilisation du danazol
• Affection comorbide non contrôlée qui rendrait l'administration de danazol dangereuse, y compris une insuffisance cardiaque décompensée ou une FE connue inférieure à 40 %, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, une insuffisance hépatique décompensée, une insuffisance rénale définie comme une créatinine supérieure à > 1,6 ou une maladie psychiatrique qui limiterait le respect des exigences de l'étude
• Alanine aminotransférase et/ou aspartate aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale
• Phosphatase alcaline > 2,5 x limite supérieure de la normale
• Bilirubine totale ou bilirubine directe > 2,5 x limite supérieure de la normale
• Patients ayant connu un abus d'alcool ou de drogues au cours de la dernière année
• Utilisation concomitante de stimulants hormonaux ou d'agents bloquants hormonaux.
• L'utilisation concomitante d'autres agents stimulant la moelle osseuse qui peuvent affecter le nombre de globules blancs et de plaquettes (c.-à-d. G-CSF, romiplostim, eltrombopag, corticostéroïdes). L'utilisation à court terme de facteurs de croissance selon la norme de soins en préparation à la procédure ou pour d'autres indications médicales est acceptable. Les patients prenant des corticostéroïdes supérieurs à 5 mg de prednisone ou l'équivalent qui sont à une dose stable pendant au moins 8 semaines avant l'inscription peuvent être inclus.
• Traitement concomitant avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF])