达那唑治疗肝硬化患者的血细胞减少症

纳入标准：

• 年满 18 岁并能够提供知情同意
• 心电图 0-2

• 任何病因的代偿性 Child-Pugh A 级，但伴有以下一种或多种血细胞减少的慢性乙型肝炎除外

  1. 白细胞减少定义为白细胞计数 <2000/mm3 或绝对中性粒细胞计数 <1000/mm3 以及血小板减少 <150,000/mm3 在入组后 6 个月内至少间隔 3 个月的两次独立测量
  2. 血小板减少症定义为血小板计数 <50,000/mm3 以及白细胞计数 <4000/mm3 在入组后 6 个月内至少间隔 3 个月的两次独立测量

• 任何病因的代偿性 Child-Pugh B 级肝硬化，慢性乙型肝炎除外，伴有以下一种或多种血细胞减少：

  1. 白细胞减少定义为白细胞计数 ≤ 3500/mm3 在入组后 6 个月内两次测量间隔至少 3 个月 3. 血小板减少定义为血小板计数 ≤ 100,000/mm3 在两次间隔至少 3 个月内测量入学6个月

• 入组患者必须具有以下一项或多项：

  • 在至少一个以下基因中存在遗传变异（定义为已知突变、可能致病的变异或意义未明的变异，可能对转录或翻译产生有害影响）：TERT、TERC、RTEL1、DKC、NOP10、 NHP2、TINF2、WRAP53
  • 外周血单核细胞端粒长度缩短（定义为年龄调整后的端粒长度等于或低于第 5 个百分位数）
  • 值得注意的是，发现患者具有已知赋予功能增益的端粒突变将被排除在外

• 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用导致治疗期间每年失败率 < 1% 的避孕方法

  • 如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（>= 连续闭经 12 个月，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）
  • 每年失败率<1%的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、正确使用抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在治疗开始前 72 小时内进行阴性血清试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）

排除标准：

• 继发于慢性乙型肝炎或任何乙型肝炎病史的肝硬化
• 知道赋予功能获得的端粒相关突变的患者将被排除在外
• 已知感染 HIV 的患者
• 任何激素敏感性恶性肿瘤的病史，包括乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌或肝腺瘤，以及任何被认为具有发展为恶性肿瘤高风险的患者（即 家族性癌症史，包括一级亲属）
• 积极接受抗癌治疗的患者
• 最近 6 个月内的肝脏失代偿事件（即 静脉曲张出血、需要穿刺的腹水、肝性脑病）
• 活动性血栓形成或无端血栓栓塞性疾病史，包括心血管事件。 如果患者已接受并完成足够的抗凝治疗以应对诱发的血栓形成，他们可以被纳入研究。
• 怀孕或计划怀孕
• 正在哺乳的女性患者
• 任何使用达那唑的禁忌症
• 使达那唑给药不安全的不受控制的合并症，包括失代偿性心力衰竭或已知 EF 低于 40%、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、失代偿性肝衰竭、定义为肌酐大于 1.6 的肾衰竭或精神疾病这会限制对研究要求的遵守
• 丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶 > 正常上限的 3 倍
• 碱性磷酸酶 >2.5 x 正常上限
• 总胆红素或直接胆红素 >2.5 x 正常上限
• 过去一年内已知酗酒或吸毒的患者
• 同时使用激素兴奋剂或激素阻断剂。
• 同时使用可能影响白细胞和血小板计数的其他骨髓刺激剂（即 G-CSF、romiplostim、艾曲波帕、皮质类固醇）。 根据护理标准短期使用生长因子来准备手术或其他医学适应症是可以接受的。 可以包括服用皮质类固醇超过 5 mg 泼尼松或同等药物且在入组前至少 8 周处于稳定剂量的患者。
• 伴随全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）