Danazol for behandling av cytopenier hos pasienter med skrumplever

Inklusjonskriterier:

• Alder 18 år eller eldre og i stand til å gi informert samtykke
• ECOG 0-2

• Kompensert Child-Pugh klasse A av enhver etiologi med unntak av kronisk hepatitt B med en eller flere av følgende cytopenier

  1. Leukopeni definert som antall hvite blodlegemer <2000/mm3 eller absolutt nøytrofiltall <1000/mm3 sammen med trombocytopeni <150.000/mm3 målt ved to separate anledninger med minst 3 måneders mellomrom innen 6 måneder etter påmelding
  2. Trombocytopeni definert som antall blodplater <50 000/mm3 sammen med antall hvite blodlegemer <4000/mm3 målt ved to separate anledninger med minst 3 måneders mellomrom innen 6 måneder etter påmelding

• Kompensert Child-Pugh klasse B cirrhose av enhver etiologi med unntak av kronisk hepatitt B med en eller flere av følgende cytopenier:

  1. Leukopeni definert som antall hvite blodlegemer ≤ 3500/mm3 målt ved to separate anledninger med minst 3 måneders mellomrom innen 6 måneder etter registrering 3. Trombocytopeni definert som antall blodplater ≤ 100 000/mm3 målt ved to separate anledninger med minst 3 måneders mellomrom innen 6 måneders påmelding

• Registrerte pasienter må ha ett eller flere av følgende:

  • Tilstedeværelse av en genetisk variant (definert som en kjent mutasjon, variant som sannsynligvis er patogen eller variant av ubestemt betydning med sannsynlig skadelig effekt på transkripsjon eller translasjon) i minst ett av følgende gener: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
  • Forkortet telomerlengde i mononukleære celler i perifert blod (definert som aldersjustert telomerlengde ved eller under 5. persentil)
  • Det er verdt å merke seg at pasienter som er funnet å ha telomermutasjoner som vet å gi en funksjonsforsterkning vil bli ekskludert

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden

  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor)
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumtest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innen 72 timer før behandlingsstart

Ekskluderingskriterier:

• Skrumplever sekundært til kronisk hepatitt B eller noen historie med hepatitt B
• Pasienter med telomerrelaterte mutasjoner som vet å gi funksjonsforsterkning vil bli ekskludert
• Pasienter kjent for å være smittet med HIV
• Anamnese med enhver hormonsensitiv malignitet, inkludert brystkreft, prostatakreft, hepatocellulært karsinom eller leveradenom, samt enhver pasient som anses for høy risiko for å utvikle malignitet (dvs. historie med familiær kreft inkludert en førstegrads slektning)
• Pasienter som aktivt mottar kreftbehandling
• Leverdekompensasjon i løpet av de siste 6 månedene (dvs. variceal blødning, ascites som krever paracentese, hepatisk encefalopati)
• Aktiv trombose eller historie med uprovosert tromboembolisk sykdom, inkludert kardiovaskulære hendelser. Dersom en pasient har mottatt og fullført tilstrekkelig antikoagulasjon for en provosert trombose, kan de inkluderes i studien.
• Gravid eller planlegger å bli gravid
• Kvinnelige pasienter som ammer
• Enhver kontraindikasjon for bruk av danazol
• Ukontrollert komorbid tilstand som ville gjøre administrering av danazol usikker, inkludert dekompensert hjertesvikt eller kjent EF mindre enn 40 %, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, dekompensert leversvikt, nyresvikt definert som kreatinin større enn >1,6 eller psykiatrisk sykdom som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Alaninaminotransferase og/eller aspartataminotransferase >3x øvre normalgrense
• Alkalisk fosfatase >2,5 x øvre normalgrense
• Total bilirubin eller direkte bilirubin >2,5 x øvre normalgrense
• Pasienter med kjent alkohol- eller narkotikamisbruk i løpet av det siste året
• Samtidig bruk av hormonstimulerende midler eller hormonblokkerende midler.
• Samtidig bruk av andre benmargsstimulerende midler som kan påvirke antall hvite blodlegemer og blodplater (dvs. G-CSF, romiplostim, eltrombopag, kortikosteroider). Kortvarig bruk av vekstfaktorer per standard behandling som forberedelse til prosedyre eller andre medisinske indikasjoner er akseptabelt. Pasienter som tar kortikosteroider over 5 mg prednison eller tilsvarende som er på en stabil dose i minst 8 uker før innrullering kan inkluderes.
• Samtidig behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og midler mot tumornekrosefaktor [anti-TNF])