Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Danazol w leczeniu cytopenii u pacjentów z marskością wątroby

19 kwietnia 2023 zaktualizowane przez: Casey O'Connell, MD, University of Southern California

Jednoośrodkowe jednoramienne badanie pilotażowe fazy II dotyczące podawania danazolu w leczeniu cytopenii u pacjentów z marskością wątroby

Jest to badanie pilotażowe II fazy, którego celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności danazolu w leczeniu cytopenii u pacjentów z marskością wątroby typu CPC A/B. Pacjenci z lub bez mutacji telomerów i/lub skróconych telomerów będą leczeni danazolem w dawce 600 mg na dobę doustnie przez okres 24 miesięcy. Celem będzie leczenie łącznie 10 pacjentów.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Większość badań szacuje, że od 6 do 77% wszystkich pacjentów z marskością wątroby ma nieprawidłowe wskaźniki hematologiczne (AHI), w tym niedokrwistość, trombocytopenię i leukopenię. W jednorodnej populacji pacjentów z wyrównaną marskością wątroby typu A/B klasy Child-Pugh (CPC) aż 84% ma AHI.18,19 Obecność AHI przyczynia się do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności u dużej części pacjentów z marskością wątroby. Na przykład małopłytkowość może być czynnikiem ograniczającym przy rozważaniu inwazyjnych zabiegów chirurgicznych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Leukopenia zwiększa ryzyko infekcji, a przewlekła anemia przyczynia się do gorszych wyników po epizodach krwotocznych.18 Wykazano, że małopłytkowość i leukopenia są związane ze zgonem, przeszczepem, dekompensacją kliniczną i rakiem wątrobowokomórkowym (HCC).19

Patogeneza AHI u pacjentów z marskością wątroby jest często wieloczynnikowa, z sekwestracją śledziony, nadciśnieniem wrotnym, supresją szpiku kostnego i zmianami w hematopoetycznych czynnikach stymulujących przyczyniające się do etiologii.18 Nasilenie cytopenii nie koreluje konsekwentnie ze stopniem marskości wątroby i może nie korygować po przeszczepie wątroby. Obecne terapie mają różną skuteczność w poprawie cytopenii, a leczenie koncentruje się głównie na opiece podtrzymującej z transfuzjami i czynnikami wzrostu.

Telomery to powtarzające się sekwencje DNA zlokalizowane na naturalnych końcach liniowych chromosomów. Działają w celu zakrycia i ochrony końców chromosomów przed rozpoznaniem jako uszkodzonego lub zainfekowanego DNA.3 Podczas podziału komórki pojawia się „problem replikacji końca”, ponieważ telomery nieustannie się skracają, ponieważ polimeraza DNA nie może w pełni replikować końca 3 'chromosomów. Kompleks telomerazy przeciwdziała ścieraniu się telomerów poprzez wydłużanie telomerowego DNA po każdym podziale komórki. Defekty linii zarodkowej w utrzymaniu i naprawie telomerów mogą powodować wrodzoną dyskeratozę, niewydolność szpiku kostnego, marskość wątroby, zwłóknienie płuc, a także zwiększoną podatność na różne nowotwory. 4-5, 24-25

Jako główne powikłanie choroby wątroby, marskość jest głównym czynnikiem ryzyka postępującej niewydolności wątroby i HCC. Aby lepiej zrozumieć patogenezę marskości wątroby, w badaniach przedklinicznych zbadano związek między starciem telomerów a marskością wątroby. Rudolf i in. odkryli, że myszy z niedoborem odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT) wykazywały zmniejszoną regenerację wątroby po częściowej hepatektomii i zwiększone zwłóknienie wątroby po ekspozycji na tetrachlorek węgla. Po przywróceniu aktywności telomerazy nastąpiła poprawa funkcji wątroby i zmniejszenie marskości wątroby.21 Podobnie badania na ludziach wykazały znacznie przyspieszone skracanie telomerów i więcej mutacji telomerów w wątrobach z marskością i przewlekłym zapaleniem wątroby w porównaniu z normalnymi wątrobami.15 Pacjenci z wrodzoną dyskeratozą, zwłóknieniem płuc, niedokrwistością aplastyczną i krótkimi telomerami również wykazywali zwiększoną częstość zwłóknienia i marskości wątroby.

W analizie bazy danych Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)-Medicare z lat 1992-2009 porównano rozwój choroby wątroby u 82 938 mężczyzn z rakiem prostaty, którzy przeszli i nie przeszli terapii deprywacji androgenów (ADT).12 Ekspozycja na ADT była istotnie związana ze zwiększonym późniejszym ryzykiem niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (54%), marskości wątroby (35%) i jakiejkolwiek choroby wątroby 47%). Dane te potwierdzają związek między androgenami a zdrowiem wątroby, którego mechanizm jest prawdopodobnie wieloczynnikowy

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

10

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Wiek 18 lat lub starszy i zdolny do wyrażenia świadomej zgody
  • ECOG 0-2

  • Z wyrównaną klasą Child-Pugh A o dowolnej etiologii z wyjątkiem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z jedną lub więcej z następujących cytopenii

    1. Leukopenia zdefiniowana jako liczba białych krwinek <2000/mm3 lub bezwzględna liczba neutrofilów <1000/mm3 wraz z trombocytopenią <150 000/mm3 mierzona przy dwóch różnych okazjach w odstępie co najmniej 3 miesięcy w ciągu 6 miesięcy od włączenia
    2. Małopłytkowość zdefiniowana jako liczba płytek krwi <50 000/mm3 wraz z liczbą białych krwinek <4000/mm3 mierzona przy dwóch różnych okazjach w odstępie co najmniej 3 miesięcy w ciągu 6 miesięcy od włączenia

  • Wyrównana marskość wątroby klasy B w skali Childa-Pugha o dowolnej etiologii z wyjątkiem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z jedną lub więcej z następujących cytopenii:

    1. Leukopenia zdefiniowana jako liczba białych krwinek ≤ 3500/mm3 mierzona przy dwóch różnych okazjach w odstępie co najmniej 3 miesięcy w ciągu 6 miesięcy od włączenia 6 miesięcy rejestracji

  • Zarejestrowani pacjenci muszą mieć co najmniej jedno z poniższych:

    • Obecność wariantu genetycznego (zdefiniowanego jako znana mutacja, wariant prawdopodobnie patogenny lub wariant o nieokreślonym znaczeniu z prawdopodobnym szkodliwym wpływem na transkrypcję lub translację) w co najmniej jednym z następujących genów: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
    • Skrócona długość telomerów w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (zdefiniowana jako długość telomerów dostosowana do wieku na lub poniżej 5 percentyla)
    • Warto zauważyć, że pacjenci, u których wykryto mutacje telomerowe, o których wiadomo, że nadają poprawę funkcji, zostaną wykluczeni

  • Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie < 1% rocznie w okresie leczenia

    • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (>= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macica)
    • Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne z miedzi
    • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu z surowicy (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia

Kryteria wyłączenia:

  • Marskość wtórna do przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub jakakolwiek historia wirusowego zapalenia wątroby typu B
  • Pacjenci z mutacjami związanymi z telomerami, o których wiadomo, że nadają funkcję, zostaną wykluczeni
  • Pacjenci, o których wiadomo, że są zakażeni wirusem HIV
  • Historia jakiegokolwiek nowotworu wrażliwego na hormony, w tym raka piersi, raka gruczołu krokowego, raka wątrobowokomórkowego lub gruczolaka wątroby, jak również każdego pacjenta, u którego występuje wysokie ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego (tj. historia chorób nowotworowych w rodzinie, w tym u krewnego pierwszego stopnia)
  • Pacjenci, którzy aktywnie otrzymują terapię przeciwnowotworową
  • Dekompensacja czynności wątroby w ciągu ostatnich 6 miesięcy (tj. krwawienie z żylaków, wodobrzusze wymagające paracentezy, encefalopatia wątrobowa)
  • Czynna zakrzepica lub historia niesprowokowanej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zdarzenia sercowo-naczyniowe. Jeśli pacjent otrzymał i przeszedł odpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe z powodu sprowokowanej zakrzepicy, może zostać włączony do badania.
  • Ciąża lub planowanie ciąży
  • Pacjentki karmiące piersią
  • Wszelkie przeciwwskazania do stosowania danazolu
  • Niekontrolowana choroba współistniejąca, która mogłaby spowodować, że podanie danazolu byłoby niebezpieczne, w tym niewyrównana niewydolność serca lub stwierdzona EF mniejsza niż 40%, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, niewyrównana niewydolność wątroby, niewydolność nerek zdefiniowana jako stężenie kreatyniny >1,6 lub choroba psychiczna które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań
  • Aminotransferaza alaninowa i/lub aminotransferaza asparaginianowa >3x górna granica normy
  • Fosfataza alkaliczna >2,5 x górna granica normy
  • Bilirubina całkowita lub bilirubina bezpośrednia >2,5 x górna granica normy
  • Pacjenci ze stwierdzonym nadużywaniem alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatniego roku
  • Jednoczesne stosowanie stymulantów hormonalnych lub leków blokujących hormony.
  • Jednoczesne stosowanie innych leków stymulujących szpik kostny, które mogą wpływać na liczbę białych krwinek i płytek krwi (np. G-CSF, romiplostym, eltrombopag, kortykosteroidy). Dopuszczalne jest krótkotrwałe stosowanie czynników wzrostu zgodnie ze standardem opieki w ramach przygotowania do zabiegu lub z innych wskazań medycznych. Pacjenci przyjmujący kortykosteroidy w dawce większej niż 5 mg prednizonu lub jego odpowiednik, którzy przyjmują stabilną dawkę przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania, mogą zostać włączeni do badania.
  • Jednoczesne leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF])

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Danazol w leczeniu cytopenii
ŚRODEK: Danazol 600 mg, doustnie, codziennie przez 24 miesiące
Lek: Pigułka danazolu

Danazol jest syntetycznym steroidem pochodzącym z etysteronu. Hamuje oś przysadka-jajnik poprzez hamowanie wydzielania gonadotropin przez przysadkę. Hamujące przysadkę działanie danazolu jest odwracalne. Danazol został zatwierdzony do leczenia endometriozy, włóknisto-torbielowatej choroby piersi, dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, plamicy małopłytkowej i innych schorzeń. Jest metabolizowany i wydalany przez nerki i kał. Średni okres półtrwania danazolu u zdrowych mężczyzn wynosi 9,7 godziny. Po 6 miesiącach podawania 200 mg trzy razy na dobę pacjentkom z endometriozą okres półtrwania danazolu wynosił 23,7 godziny.

Działania niepożądane danazolu obejmują efekty androgenopodobne (tj. przyrost masy ciała, trądzik, łagodne hirsutyzm, obrzęki, wypadanie włosów, zmiana głosu) i zaburzenia miesiączkowania. Stosowanie danazolu w ciąży jest przeciwwskazane. Inne działania niepożądane obejmują podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i nieprawidłowości lipidowe.

Inne nazwy:
  • Danokryna

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Odpowiedź hematologiczna
Ramy czasowe: 2 lata
Zdefiniowane jako normalizacja WBC do ≥ 4000/µl lub podwojenie WBC w stosunku do wartości wyjściowej, ORAZ/LUB normalizacja liczby płytek krwi do ≥150 000/µl lub podwojenie liczby płytek krwi w stosunku do wartości początkowej, od rozpoczęcia badania do trzech miesięcy.
2 lata
Wystąpienie zdarzeń niepożądanych stopnia 3+
Ramy czasowe: Do 2 lat
Zdarzenia niepożądane będą mierzone przy użyciu CTCAE v5.
Do 2 lat

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana liczby krwinek
Ramy czasowe: 2 lata
Pełna morfologia krwi będzie mierzona co 3 miesiące przez łącznie 24 miesiące
2 lata
Zmiana długości telomerów krwi obwodowej
Ramy czasowe: 2 lata
Długość telomerów będzie mierzona na początku badania i po 24 miesiącach. Szybkość ścierania telomerów zostanie zmierzona i porównana z kontrolami dobranymi pod względem wieku i płci.
2 lata
Zmiana w zwłóknieniu wątroby
Ramy czasowe: 2 lata
Zwłóknienie wątroby będzie mierzone za pomocą przejściowej elastrografii (fibroscan) na początku badania i po 24 miesiącach
2 lata
Zmiana czynności wątroby - Albumina
Ramy czasowe: Do 2 lat
Poziom albumin będzie mierzony za pomocą badania krwi co 3 miesiące od wartości początkowej do 24 miesięcy
Do 2 lat
Przeżycie bez przeszczepu
Ramy czasowe: 2 lata
zdefiniowany jako czas od rozpoczęcia badania do przeszczepu wątroby. Pacjenci, którzy nie przeszli przeszczepu, zostaną ocenzurowani w momencie ostatniego kontaktu.
2 lata
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: 2 lata
zdefiniowany jako czas od rozpoczęcia badania do śmierci. Pacjenci, którzy żyją podczas ostatniej wizyty kontrolnej, zostaną ocenzurowani.
2 lata
Występowanie klinicznych zdarzeń dekompensacyjnych
Ramy czasowe: 2 lata
Liczba zdarzeń dekompensacyjnych (tj. krwotok z żylaków, wodobrzusze wymagające interwencji i encefalopatia wątrobowa) zostaną policzone podczas 24-miesięcznego okresu badania i obliczona zapadalność
2 lata

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

University of Southern California

Śledczy

  • Główny śledczy: Casey O'Connell, MD, Keck Hospital of USC

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Oczekiwany)

1 maja 2023

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

1 listopada 2025

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

1 listopada 2025

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

9 grudnia 2020

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

29 kwietnia 2021

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

5 maja 2021

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

21 kwietnia 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

19 kwietnia 2023

Ostatnia weryfikacja

1 kwietnia 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • HS-20-00366

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Pigułka danazolu

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Uruguay

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj