Danazol pro léčbu cytopenie u pacientů s cirhózou

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18 let nebo starší a schopen poskytnout informovaný souhlas
• ECOG 0-2

• Kompenzovaná Child-Pugh třída A jakékoli etiologie s výjimkou chronické hepatitidy B s jednou nebo více z následujících cytopenií

  1. Leukopenie definovaná jako počet bílých krvinek <2000/mm3 nebo absolutní počet neutrofilů <1000/mm3 spolu s trombocytopenií <150 000/mm3 měřeno při dvou různých příležitostech s odstupem alespoň 3 měsíců během 6 měsíců od zařazení do studie
  2. Trombocytopenie definovaná jako počet krevních destiček < 50 000/mm3 spolu s počtem bílých krvinek < 4 000/mm3 měřený při dvou různých příležitostech s odstupem alespoň 3 měsíců během 6 měsíců od zařazení do studie

• Kompenzovaná Child-Pughova cirhóza třídy B jakékoli etiologie s výjimkou chronické hepatitidy B s jednou nebo více z následujících cytopenií:

  1. Leukopenie definovaná jako počet bílých krvinek ≤ 3500/mm3 měřený při dvou různých příležitostech s odstupem nejméně 3 měsíců během 6 měsíců od zařazení do studie 3. Trombocytopenie definovaná jako počet krevních destiček ≤ 100 000/mm3 měřený při dvou různých příležitostech s odstupem nejméně 3 měsíců během 6 měsíců od zápisu

• Zapsaní pacienti musí mít jednu nebo více z následujících možností:

  • Přítomnost genetické varianty (definované jako známá mutace, varianta pravděpodobně patogenní nebo varianta neurčeného významu s pravděpodobným škodlivým vlivem na transkripci nebo translaci) alespoň v jednom z následujících genů: TERT, TERC, RTEL1, DKC, NOP10, NHP2, TINF2, WRAP53
  • Zkrácená délka telomer v mononukleárních buňkách periferní krve (definovaná jako věkově upravená délka telomer na nebo pod 5. percentilem)
  • Je třeba poznamenat, že pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají mutace telomer, o kterých je známo, že propůjčují zesílení funkce, budou vyloučeny

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinovat (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby

  • Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha)
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní sérový test (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 72 hodin před zahájením léčby

Kritéria vyloučení:

• Cirhóza sekundární k chronické hepatitidě B nebo jakékoli anamnéze hepatitidy B
• Pacienti s mutacemi souvisejícími s telomerami, o nichž je známo, že udělují zesílení funkce, budou vyloučeni
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou infikováni HIV
• Anamnéza jakékoli hormonálně senzitivní malignity, včetně rakoviny prsu, rakoviny prostaty, hepatocelulárního karcinomu nebo adenomu jater, jakož i každého pacienta považovaného za vysoce rizikové pro rozvoj malignity (tj. v anamnéze familiární rakoviny včetně příbuzného prvního stupně)
• Pacienti, kteří aktivně dostávají protinádorovou léčbu
• Dekompenzace jater během posledních 6 měsíců (tj. krvácení z varixů, ascites vyžadující paracentézu, jaterní encefalopatie)
• Aktivní trombóza nebo nevyprovokovaná tromboembolická nemoc v anamnéze, včetně kardiovaskulárních příhod. Pokud pacient dostal a absolvoval adekvátní antikoagulační léčbu pro provokovanou trombózu, může být zařazen do studie.
• Těhotná nebo těhotenství plánující
• Pacientky, které kojí
• Jakákoli kontraindikace použití danazolu
• Nekontrolovaný komorbidní stav, který by činil podávání danazolu nebezpečným, včetně dekompenzovaného srdečního selhání nebo známé EF nižší než 40 %, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, dekompenzovaného selhání jater, selhání ledvin definovaného jako kreatinin vyšší než >1,6 nebo psychiatrické onemocnění což by omezovalo dodržování studijních požadavků
• Alaninaminotransferáza a/nebo aspartátaminotransferáza >3x horní hranice normy
• Alkalická fosfatáza >2,5 x horní hranice normálu
• Celkový bilirubin nebo přímý bilirubin >2,5 x horní hranice normy
• Pacienti se známým zneužíváním alkoholu nebo drog v posledním roce
• Současné užívání hormonálních stimulantů nebo hormonálních blokátorů.
• Současné užívání jiných látek stimulujících kostní dřeň, které mohou ovlivnit počet bílých krvinek a krevních destiček (tj. G-CSF, romiplostim, eltrombopag, kortikosteroidy). Krátkodobé použití růstových faktorů podle standardní péče při přípravě na výkon nebo pro jiné lékařské indikace je přijatelné. Mohou být zahrnuti pacienti užívající kortikosteroidy nad 5 mg prednisonu nebo ekvivalent, kteří jsou na stabilní dávce po dobu alespoň 8 týdnů před zařazením.
• Souběžná léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF])