肝硬変患者における直接経口抗凝固薬（リバロキサバンおよびアピキサバン）

バックグラウンド：

肝硬変は、先進国で罹患率と死亡率が増加している原因であり、世界で 14 番目に多い死因ですが、中央ヨーロッパでは 4 番目です。 肝硬変患者はしばしば抗凝固療法を必要とし、肝硬変患者における抗凝固療法の主な適応症は門脈血栓症です。

これまでに肝硬変患者に対して最も研究され、使用されている抗凝固薬は、低分子量ヘパリン (LMWH) とワルファリン (ビタミン K 拮抗薬、VKA) でした。 LMWH は、肝硬変患者に対して安全かつ効果的であり、門脈血栓症および肝代償不全のリスクを軽減し、肝機能および Child-Pugh スコアならびに全生存期間を改善します。 一方、ワルファリンは血漿タンパクとの結合が高く（～99%）、シトクロム P450 依存性代謝によって主に肝臓から除去され、ベースラインでの INR が上昇することが多いため、肝疾患患者では VKA 治療は困難です。 したがって、ワルファリンの投与量と目標国際正規化比 (INR) は、この集団では明確に定義されていません。 LMWH と VKA の両方には、いくつかの重要な欠点があります。 一方では、LMWH は毎日の皮下注射を必要とします。 一方、経口摂取されたVKAはINR値のモニタリングが必要です。 肝硬変患者の INR 値の測定は、肝硬変に関連して INR 値が変化するため、抗凝固療法を導くには不十分です。

上記の理由から、肝硬変患者には直接経口抗凝固薬 (DOAC) を使用することが望ましい場合があります。 DOAC は定期的な INR モニタリングを必要とせず、固定用量で経口摂取できるため、注射は必要ありません。 さらに、DOAC はワルファリンよりも作用発現が早く、出血のリスクが低いことを示しています。

DOACのリバロキサバンとアピキサバンは、選択的股関節置換術または膝関節置換術を受けた患者の静脈血栓塞栓症の予防、深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）の治療、DVTおよびPEの再発の予防が承認されています。 さらに、非弁性心房細動の場合の脳卒中および全身塞栓症の予防が承認されています。 DOAC は、Child Pugh クラス A および B の肝硬変患者に対して適応外ですでに使用されていることに注意することが重要です。DOAC は、Child Pugh クラス C の肝硬変患者には推奨されません。

ただし、DOAC を研究するほとんどの無作為化試験では、顕著な肝疾患および肝硬変の患者が除外されているため、肝硬変患者における DOAC の使用に関する科学的証拠はほとんどありません。 したがって、この特定の集団における DOAC の有効性と安全性に関するデータは限られています。 それにもかかわらず、肝硬変患者におけるDOACの使用に関するいくつかの研究はまだ存在しています. 現状では、代償性肝硬変患者の代替としてDOACを検討することは合理的であると研究は述べています. 彼らによると、肝機能がChild-PughステージAまたはBの範囲内であれば、DOACは代償性肝硬変患者において従来の抗凝固薬と同じくらい安全で有効であると思われます。特に肝硬変におけるそれらの使用の将来のガイドラインを確立するために、より詳細に。

肝硬変患者における DOAC の使用に関する懸念は、複数の理由から生じます。 重要な点の 1 つは、肝硬変の患者は、凝固促進および抗凝固状態に影響を与える止血の変化を示すことです。 止血の変化から影響を受けるのは、一次止血、凝固および線維素溶解である。 一次止血は、血栓形成促進性（フォン・ヴィレブランド因子の増加）および出血促進性変化（血小板減少症およびインビトロ血小板障害）の両方を受け、一次止血のバランスがとれる可能性がある。 凝固はむしろ凝固促進状態に移行します。 凝固因子の活性の低下は、第 VIII 因子の増加、天然の抗凝固剤の減少、循環微粒子、無細胞 DNA、および好中球の細胞外トラップの複雑な変化によって相殺されます。 線溶に関しては、変化が線溶をシフトするかどうかはまだ明らかではありません。 要約すると、全体的な変化により、どちらかというと血栓症の状態になります。 懸念のもう1つの理由は、DOACが肝臓を介してさまざまな程度に代謝されることです. この試験で調査される 2 つの薬剤、リバーロキサバンとアピキサバンは、シトクロム P450 を介して部分的に代謝されます。 このことを考慮すると、これらの DOAC の薬物動態および薬力学は、肝硬変の段階に応じて変化する可能性があります。 これは、肝硬変患者に対する DOAC のリスク/ベネフィット比の変化につながる可能性があります。

これまで、DOAC と従来の抗凝固薬の安全性と有効性を比較したランダム化試験は存在しません。 さらに、上に見られるように、肝硬変患者は DOAC を調査するほとんどのランダム化試験から除外されました。 この第 1 相臨床試験は、肝硬変患者における DOAC の薬物動態と薬力学を調査する機会を提供します。 この試験の結果は、代償性肝硬変患者におけるリバロキサバンとアピキサバンの安全かつ効率的な使用を最終目標として、この特定の患者集団におけるより大規模な試験の設計に役立つ可能性があります。