Directe orale anticoagulantia (Rivaroxaban en Apixaban) bij patiënten met levercirrose

Achtergrond:

Cirrose is een toenemende oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in meer ontwikkelde landen, de 14e meest voorkomende doodsoorzaak wereldwijd, maar vierde in Midden-Europa. Patiënten met levercirrose hebben vaak antistolling nodig en de belangrijkste indicatie voor antistolling bij patiënten met cirrose is poortadertrombose.

De meest bestudeerde en gebruikte anticoagulantia voor patiënten met levercirrose tot nu toe zijn laagmoleculaire heparines (LMWH) en warfarine (vitamine K-antagonist, VKA). LMWH zijn veilig en effectief bij patiënten met cirrose, verminderen het risico op poortadertrombose en leverdecompensatie en verbeteren de leverfunctie en de Child-Pugh-score, evenals de algehele overleving. Aan de andere kant is VKA-behandeling een uitdaging bij patiënten met een leveraandoening, aangezien warfarine een hoge plasma-eiwitbinding heeft (~99%) en voornamelijk door de lever wordt geëlimineerd via een cytochroom P450-afhankelijk metabolisme, en INR bij aanvang vaak verhoogd is. De dosis warfarine en de beoogde International Normalized Ratio (INR) zijn dus niet goed gedefinieerd in deze populatie. Beiden, LMWH en VKA, hebben enkele belangrijke nadelen. Enerzijds vereist de LMWH een dagelijkse subcutane injectie. Aan de andere kant moet de oraal ingenomen VKA worden gecontroleerd op de INR-waarde. De meting van de INR-waarde bij patiënten met levercirrose is onvoldoende om antistolling te sturen, aangezien de INR-waarde verandert in verband met levercirrose.

Vanwege de hierboven opgesomde redenen kan het wenselijk zijn om directe orale anticoagulantia (DOAC) te gebruiken bij patiënten met levercirrose. DOAC hoeft niet routinematig te worden gecontroleerd en kan oraal worden ingenomen in een vaste dosis en hoeft dus niet te worden geïnjecteerd. Bovendien hebben DOAC's een snellere werking dan Warfarine en vertonen ze een lager risico op bloedingen.

De DOAC rivaroxaban en apixaban zijn goedgekeurd voor de preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen bij patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie hebben ondergaan, voor de behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en om recidiverende DVT en PE te voorkomen. Bovendien zijn ze goedgekeurd voor de preventie van beroerte en systemische embolie in geval van niet-valvulair atriumfibrilleren. Het is belangrijk op te merken dat DOAC al off-label wordt gebruikt bij cirrotische patiënten met Child-Pugh-klasse A en B. DOAC wordt niet aanbevolen voor cirrotische patiënten met Child-Pugh-klasse C.

Het wetenschappelijke bewijs voor het gebruik van DOAC bij patiënten met cirrose is echter schaars, aangezien de meeste gerandomiseerde onderzoeken naar DOAC patiënten met opmerkelijke leverziekte en cirrose hebben uitgesloten. Daarom zijn er slechts beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van DOAC in deze specifieke populatie. Desalniettemin bestaan ​​er nog enkele studies over het gebruik van DOAC bij patiënten met cirrose. Zoals het er nu uitziet, zeggen studies dat het redelijk is om DOAC als een alternatief te beschouwen bij patiënten met gecompenseerde levercirrose. Volgens hen lijkt DOAC even veilig en werkzaam te zijn als traditionele anticoagulantia bij patiënten met gecompenseerde cirrose, op voorwaarde dat de leverfunctie zich in Child-Pugh-stadium A of B bevindt. Er zijn echter gerandomiseerde onderzoeken nodig om de veiligheid en werkzaamheid van DOAC bij meer details, vooral om toekomstige richtlijnen vast te stellen voor hun gebruik bij cirrose.

De zorgen over het gebruik van DOAC bij patiënten met cirrose ontstaan ​​om meerdere redenen. Een belangrijk punt is dat patiënten met levercirrose hemostatische veranderingen vertonen, die de pro- en antistollingstoestand beïnvloeden. Beïnvloed door de hemostatische veranderingen zijn primaire hemostase, coagulatie en fibrinolyse. De primaire hemostase ondergaat zowel protrombotische (verhoogde von Willebrand-factor) als prohemorragische (trombocytopenie en in vitro trombocytopathie) veranderingen en resulteert mogelijk in een opnieuw gebalanceerde primaire hemostase. De coagulatie verschuift naar een eerder procoagulerende toestand. De verminderde activiteit van stollingsfactoren wordt gecompenseerd door een toename van factor VIII, afname van natuurlijke anticoagulantia, complexe veranderingen in circulerende microdeeltjes, celvrij DNA en neutrofielen extracellulaire vallen. Met betrekking tot fibrinolyse is het nog niet duidelijk of de veranderingen de fibrinolyse verschuiven of niet. Samenvattend resulteren de algehele veranderingen in een nogal protrombotische toestand. Een andere reden tot bezorgdheid is dat DOAC in verschillende mate via de lever wordt gemetaboliseerd. De twee geneesmiddelen die in deze studie zullen worden onderzocht, rivaroxaban en apixaban, worden gedeeltelijk gemetaboliseerd via cytochroom P450. Dit in aanmerking genomen, kunnen de farmacokinetiek en farmacodynamiek van deze DOAC's veranderen naargelang het stadium van levercirrose. Dit zou mogelijk kunnen leiden tot een verschuiving in de risico/batenverhouding van DOAC voor patiënten met cirrose.

Tot nu toe bestaat er geen gerandomiseerde studie die de veiligheid en werkzaamheid van DOAC vergelijkt met traditionele anticoagulantia. Bovendien werden, zoals hierboven te zien is, patiënten met cirrose uitgesloten van de meeste gerandomiseerde onderzoeken naar DOAC. Deze klinische fase 1-studie biedt de mogelijkheid om de farmacokinetiek en farmacodynamiek van DOAC bij patiënten met cirrose te onderzoeken. De resultaten van deze studie kunnen helpen bij het ontwerpen van grotere onderzoeken in deze specifieke patiëntenpopulatie met als uiteindelijk doel veilig en efficiënt gebruik van rivaroxaban en apixaban bij patiënten met gecompenseerde levercirrose.