Anticoagulantes orales directos (rivaroxabán y apixabán) en pacientes con cirrosis hepática

Fondo:

La cirrosis es una causa creciente de morbilidad y mortalidad en los países más desarrollados, siendo la decimocuarta causa de muerte más común en todo el mundo, pero la cuarta en Europa central. Los pacientes con cirrosis hepática frecuentemente requieren anticoagulación y la principal indicación de anticoagulación en pacientes cirróticos es la trombosis de la vena porta.

Los anticoagulantes más estudiados y utilizados en pacientes con cirrosis hepática hasta el momento han sido las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y la warfarina (antagonista de la vitamina K, AVK). Las HBPM son seguras y eficaces en pacientes cirróticos, reducen el riesgo de trombosis de la vena porta y descompensación hepática y mejoran la función hepática y la puntuación de Child-Pugh, así como la supervivencia general. Por otro lado, el tratamiento con AVK es un desafío en pacientes con enfermedad hepática, ya que la warfarina tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (~99 %) y se elimina predominantemente por el hígado a través de un metabolismo dependiente del citocromo P450, y el INR al inicio suele estar elevado. Por lo tanto, la dosis de warfarina y el índice internacional normalizado (INR) objetivo no están bien definidos en esta población. Ambos, LMWH y AVK, tienen algunos inconvenientes importantes. Por un lado, las HBPM requieren una inyección subcutánea diaria. Por otro lado, los AVK ingeridos por vía oral necesitan un seguimiento del valor de INR. La medición del valor de INR en pacientes con cirrosis hepática es inadecuada para guiar la anticoagulación ya que el valor de INR se altera en asociación con la cirrosis hepática.

Debido a las razones enumeradas anteriormente, podría ser conveniente utilizar anticoagulantes orales directos (DOAC) en pacientes con cirrosis hepática. DOAC no necesita un control de INR de rutina y puede tomarse por vía oral en una dosis fija y, por lo tanto, no necesita inyección. Además, los DOAC tienen un inicio de acción más rápido que la warfarina y muestran un menor riesgo de sangrado.

Los DOAC rivaroxabán y apixabán están aprobados para la prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que se han sometido a una cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) y para prevenir la TVP y la EP recurrentes. Además, están aprobados para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolismos sistémicos en caso de fibrilación auricular no valvular. Es importante tener en cuenta que los DOAC ya se usan de forma extraoficial en pacientes cirróticos con Child Pugh clase A y B. Los DOAC no se recomiendan para pacientes cirróticos con Child Pugh clase C.

Sin embargo, la evidencia científica para el uso de DOAC en pacientes cirróticos es escasa ya que la mayoría de los ensayos aleatorizados que estudian DOAC han excluido a pacientes con enfermedad hepática notable y cirrosis. Por lo tanto, solo existen datos limitados sobre la eficacia y seguridad de DOAC en esta población específica. Sin embargo, aún existen algunos estudios sobre el uso de ACOD en pacientes cirróticos. Tal como está ahora, los estudios dicen que es razonable considerar DOAC como una alternativa en pacientes con cirrosis hepática compensada. Según ellos, los ACOD parecen ser tan seguros y eficaces como los anticoagulantes tradicionales en pacientes con cirrosis compensada, siempre que la función hepática se encuentre dentro de los estadios Child-Pugh A o B. Sin embargo, se necesitan ensayos aleatorios para investigar la seguridad y eficacia de los ACOD en pacientes con cirrosis compensada. con más detalle, sobre todo para establecer futuras pautas de su uso en cirrosis.

Las preocupaciones sobre el uso de ACOD en pacientes cirróticos surgen por múltiples razones. Un punto importante es que los pacientes con cirrosis hepática presentan alteraciones hemostáticas, que afectan el estado procoagulante y anticoagulante. Los afectados por las alteraciones hemostáticas son la hemostasia primaria, la coagulación y la fibrinólisis. La hemostasia primaria sufre cambios tanto protrombóticos (aumento del factor de von Willebrand) como prohemorrágicos (trombocitopenia y trombocitopatía in vitro) y posiblemente dan como resultado una hemostasia primaria reequilibrada. La coagulación cambia a un estado bastante procoagulante. La actividad reducida de los factores de coagulación se ve contrarrestada por un aumento del factor VIII, disminución de los anticoagulantes naturales, cambios complejos en las micropartículas circulantes, ADN libre de células y trampas extracelulares de neutrófilos. Con respecto a la fibrinólisis, aún no está claro si los cambios desplazan la fibrinólisis o no. En resumen, los cambios en general dan como resultado un estado bastante protrombótico. Otro motivo de preocupación es que los DOAC se metabolizan a través del hígado en diversos grados. Los dos fármacos que se investigarán en este ensayo, rivaroxabán y apixabán, se metabolizan parcialmente a través del citocromo P450. Teniendo esto en cuenta, la farmacocinética y la farmacodinámica de estos DOAC pueden cambiar según el estadio de la cirrosis hepática. Esto posiblemente podría conducir a un cambio en la relación riesgo/beneficio de DOAC para pacientes cirróticos.

Hasta el momento, no existe ningún ensayo aleatorizado que compare la seguridad y eficacia de los ACOD frente a los anticoagulantes tradicionales. Además, como se puede ver anteriormente, los pacientes cirróticos fueron excluidos de la mayoría de los ensayos aleatorios que investigaron el DOAC. Este ensayo clínico de fase 1 ofrece la oportunidad de investigar la farmacocinética y la farmacodinámica de DOAC en pacientes cirróticos. Los resultados de este ensayo podrían ayudar a diseñar ensayos más grandes en esta población específica de pacientes con el objetivo final de un uso seguro y eficaz de rivaroxabán y apixabán en pacientes con cirrosis hepática compensada.