Přímá perorální antikoagulancia (rivaroxaban a apixaban) u pacientů s jaterní cirhózou

Pozadí:

Cirhóza je rostoucí příčinou nemocnosti a úmrtnosti ve vyspělejších zemích, je 14. nejčastější příčinou úmrtí na celém světě, ale čtvrtá ve střední Evropě. Pacienti s jaterní cirhózou často vyžadují antikoagulaci a hlavní indikací antikoagulace u pacientů s cirhózou je trombóza portální žíly.

Nejstudovanějšími a nejpoužívanějšími antikoagulancii u pacientů s jaterní cirhózou byly dosud nízkomolekulární hepariny (LMWH) a warfarin (antagonista vitaminu K, VKA). LMWH jsou bezpečné a účinné u pacientů s cirhózou, snižují riziko trombózy portální žíly a jaterní dekompenzace a zlepšují jaterní funkce a Child-Pugh skóre i celkové přežití. Na druhé straně je léčba VKA náročná u pacientů s onemocněním jater, protože warfarin má vysokou vazbu na plazmatické proteiny (~ 99 %) a je převážně eliminován játry prostřednictvím metabolismu závislého na cytochromu P450 a INR na začátku je často zvýšené. Dávka warfarinu a cílový mezinárodní normalizovaný poměr (INR) tedy nejsou v této populaci dobře definovány. Oba, LMWH a VKA, mají některé důležité nevýhody. Na jedné straně LMWH vyžadují každodenní subkutánní injekci. Na druhou stranu orálně podaná VKA vyžaduje monitorování hodnoty INR. Měření hodnoty INR u pacientů s jaterní cirhózou je nedostatečné pro vedení antikoagulace, protože hodnota INR se mění v souvislosti s jaterní cirhózou.

Vzhledem k výše uvedeným důvodům může být žádoucí používat přímá perorální antikoagulancia (DOAC) u pacientů s jaterní cirhózou. DOAC nepotřebují rutinní monitorování INR a lze je užívat perorálně ve fixní dávce, a proto nepotřebují injekci. Navíc DOAC mají rychlejší nástup účinku než Warfarin a vykazují nižší riziko krvácení.

DOAC rivaroxaban a apixaban jsou schváleny pro prevenci žilních tromboembolických příhod u pacientů, kteří podstoupili elektivní operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu, pro léčbu hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a pro prevenci recidivující DVT a PE. Dále jsou schváleny pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie při nevalvulární fibrilaci síní. Je důležité poznamenat, že DOAC se již používají mimo označení u cirhotických pacientů s Child-Pugh třídou A a B. DOAC se nedoporučují pro cirhotické pacienty s Child-Pugh třídou C.

Vědecké důkazy pro použití DOAC u pacientů s cirhózou jsou však vzácné, protože většina randomizovaných studií studujících DOAC vyloučila pacienty s pozoruhodným onemocněním jater a cirhózou. Proto existují pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti DOAC u této specifické populace. Přesto existují některé studie o použití DOAC u pacientů s cirhózou. V současné době studie říkají, že je rozumné zvážit DOAC jako alternativu u pacientů s kompenzovanou cirhózou jater. Podle nich se DOAC jeví jako bezpečný a účinný jako tradiční antikoagulancia u pacientů s kompenzovanou cirhózou za předpokladu, že jaterní funkce jsou v Child-Pugh stadiu A nebo B. Jsou však nutné randomizované studie, aby se zjistila bezpečnost a účinnost DOAC v podrobněji, zejména stanovit budoucí pokyny pro jejich použití u cirhózy.

Obavy z použití DOAC u pacientů s cirhózou vznikají z mnoha důvodů. Důležitým bodem je, že pacienti s jaterní cirhózou vykazují hemostatické změny, které ovlivňují pro- a antikoagulační stav. Hemostatickými změnami jsou ovlivněny primární hemostáza, koagulace a fibrinolýza. Primární hemostáza podléhá jak protrombotickým (zvýšený von Willebrandův faktor), tak prohemoragickým (trombocytopenie a trombocytopatie in vitro) změnám a pravděpodobně vede k vyvážené primární hemostáze. Koagulace přechází do spíše prokoagulačního stavu. Snížená aktivita koagulačních faktorů je vyvážena zvýšením faktoru VIII, poklesem přirozených antikoagulancií, komplexními změnami v cirkulujících mikročásticích, bezbuněčné DNA a extracelulárních pastech neutrofilů. Pokud jde o fibrinolýzu, zatím není jasné, zda změny posouvají fibrinolýzu či nikoliv. Stručně řečeno, změny celkově vedou k spíše protrombotickému stavu. Dalším důvodem k obavám je, že DOAC jsou v různé míře metabolizovány játry. Dvě léčiva, která budou v této studii zkoumána, rivaroxaban a apixaban, jsou částečně metabolizována prostřednictvím cytochromu P450. Vzhledem k tomu se farmakokinetika a farmakodynamika těchto DOAC může měnit podle stádia jaterní cirhózy. To by mohlo vést k posunu v poměru rizika a přínosu DOAC u pacientů s cirhózou.

Doposud neexistuje žádná randomizovaná studie srovnávající bezpečnost a účinnost DOAC oproti tradičním antikoagulancii. Dále, jak je vidět výše, pacienti s cirhózou byli vyloučeni z většiny randomizovaných studií zkoumajících DOAC. Tato klinická studie fáze 1 nabízí příležitost prozkoumat farmakokinetiku a farmakodynamiku DOAC u pacientů s cirhózou. Výsledky této studie by mohly pomoci navrhnout větší studie u této specifické populace pacientů s konečným cílem bezpečného a účinného použití rivaroxabanu a apixabanu u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou.