Suorat oraaliset antikoagulantit (rivaroksabaani ja apiksabaani) potilailla, joilla on maksakirroosi

Tausta:

Kirroosi on lisääntyvä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy kehittyneemmissä maissa, ja se on 14. yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti mutta neljäs Keski-Euroopassa. Maksakirroosipotilaat tarvitsevat usein antikoagulaatiota, ja pääasiallinen antikoagulaatioaihe kirroosipotilailla on porttilaskimotukos.

Maksakirroosipotilaille tutkituimmat ja käytetyt antikoagulantit ovat tähän mennessä olleet pienimolekyyliset hepariinit (LMWH) ja varfariini (K-vitamiiniantagonisti, VKA). LMWH:t ovat turvallisia ja tehokkaita kirroosipotilailla, vähentävät porttilaskimotromboosin ja maksan vajaatoiminnan riskiä ja parantavat maksan toimintaa ja Child-Pugh-pisteitä sekä kokonaiseloonjäämistä. Toisaalta VKA-hoito on haastavaa potilailla, joilla on maksasairaus, koska varfariini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (~ 99 %) ja se eliminoituu pääasiassa maksassa sytokromi P450:stä riippuvaisen metabolian kautta, ja INR lähtötilanteessa on usein kohonnut. Näin ollen varfariiniannosta ja tavoitetta kansainvälistä normalisoitua suhdetta (INR) ei ole tarkasti määritelty tässä populaatiossa. Molemmilla, LMWH:lla ja VKA:lla, on joitain tärkeitä haittoja. Toisaalta LMWH:t vaativat päivittäisen ihonalaisen injektion. Toisaalta suun kautta nautittu VKA tarvitsee INR-arvon seurantaa. Maksakirroosipotilaiden INR-arvon mittaus ei ole riittävä ohjaamaan antikoagulaatiota, koska INR-arvo muuttuu maksakirroosin yhteydessä.

Yllä luetelluista syistä johtuen saattaa olla toivottavaa käyttää suoria oraalisia antikoagulantteja (DOAC) potilailla, joilla on maksakirroosi. DOAC ei tarvitse rutiininomaista INR-seurantaa, ja se voidaan ottaa suun kautta kiinteänä annoksena, joten se ei tarvitse injektiota. Lisäksi DOAC:lla on nopeampi vaikutus kuin varfariinilla ja sillä on pienempi verenvuodon riski.

DOAC-rivaroksabaani ja apiksabaani on hyväksytty laskimotromboembolisten tapahtumien ehkäisyyn potilailla, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus, syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoitoon sekä uusiutuvien syvän laskimotukoksen ja PE:n estämiseen. Lisäksi ne on hyväksytty aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn ei-valvulaarisen eteisvärinän yhteydessä. On tärkeää huomata, että DOAC:ia käytetään jo ohjeiden mukaan kirroosipotilailla, joilla on Child Pugh -luokka A ja B. DOAC:ia ei suositella kirroosipotilaille, joilla on Child Pugh -luokka C.

Tieteellistä näyttöä DOAC:n käytöstä kirroosipotilailla on kuitenkin vähän, koska useimmat DOAC:tä tutkivat satunnaistetut tutkimukset ovat sulkeneet pois potilaat, joilla on merkittävä maksasairaus ja kirroosi. Tästä syystä DOAC:n tehosta ja turvallisuudesta tässä tietyssä populaatiossa on vain vähän tietoa. Joitakin tutkimuksia DOAC:n käytöstä kirroosipotilailla on kuitenkin vielä olemassa. Nykyisellään tutkimukset sanovat, että on järkevää harkita DOAC:tä vaihtoehtona potilaille, joilla on kompensoitu maksakirroosi. Heidän mukaansa DOAC näyttävät olevan yhtä turvallisia ja tehokkaita kuin perinteiset antikoagulantit potilailla, joilla on kompensoitu kirroosi, edellyttäen että maksan toiminta on Child-Pugh-vaiheen A tai B sisällä. Satunnaistetut tutkimukset ovat kuitenkin tarpeen DOAC:n turvallisuuden ja tehon tutkimiseksi yksityiskohtaisemmin, erityisesti tulevien ohjeiden laatimiseksi niiden käytöstä kirroosissa.

Huolet DOAC:n käytöstä kirroosipotilailla johtuvat useista syistä. Yksi tärkeä seikka on, että maksakirroosipotilailla on hemostaattisia muutoksia, jotka vaikuttavat pro- ja antikoagulanttitilaan. Hemostaattiset muutokset vaikuttavat primääriseen hemostaasiin, koagulaatioon ja fibrinolyysiin. Primaarisessa hemostaasissa tapahtuu sekä protromboottisia (lisääntynyt von Willebrand-tekijä) että prohemorragisia (trombosytopenia ja in vitro trombosytopatia) muutoksia, mikä mahdollisesti johtaa tasapainoiseen primaariseen hemostaasiin. Koagulaatio siirtyy melko prokoagulanttitilaan. Hyytymistekijöiden vähentynyttä aktiivisuutta tasapainottavat tekijä VIII:n lisääntyminen, luonnollisten antikoagulanttien väheneminen, monimutkaiset muutokset kiertävissä mikropartikkeleissa, soluvapaa DNA ja neutrofiilien ekstrasellulaariset ansat. Fibrinolyysin osalta ei ole vielä selvää, siirtävätkö muutokset fibrinolyysiä vai eivät. Yhteenvetona voidaan todeta, että muutokset johtavat yleisesti melko protrombottiseen tilaan. Toinen syy huoleen on, että DOAC metaboloituu maksan kautta eriasteisesti. Kaksi tässä tutkimuksessa tutkittavaa lääkettä, rivaroksabaani ja apiksabaani, metaboloituvat osittain sytokromi P450:n kautta. Tämän huomioon ottaen näiden DOAC:ien farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka voivat muuttua maksakirroosin vaiheen mukaan. Tämä voi mahdollisesti johtaa DOAC:n riski/hyötysuhteen muutokseen kirroosipotilailla.

Toistaiseksi ei ole olemassa satunnaistettua tutkimusta, jossa verrattaisiin DOAC:n turvallisuutta ja tehoa perinteisiin antikoagulantteihin. Lisäksi, kuten edellä voidaan nähdä, kirroosipotilaat suljettiin pois useimmista satunnaistetuista DOAC:tä tutkivista tutkimuksista. Tämä vaiheen 1 kliininen tutkimus tarjoaa mahdollisuuden tutkia DOAC:n farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa kirroosipotilailla. Tämän tutkimuksen tulokset voivat auttaa suunnittelemaan suurempia tutkimuksia tälle tietylle potilasryhmälle, joiden lopullisena tavoitteena on rivaroksabaanin ja apiksabaanin turvallinen ja tehokas käyttö potilailla, joilla on kompensoitunut maksakirroosi.