Direkte orale antikoagulantia (Rivaroxaban og Apixaban) hos patienter med levercirrhose

Baggrund:

Skrumpelever er en stigende årsag til sygelighed og dødelighed i mere udviklede lande og er den 14. mest almindelige dødsårsag på verdensplan, men den fjerde i Centraleuropa. Patienter med levercirrhose har ofte behov for antikoagulering, og hovedindikationen for antikoagulering hos cirrosepatienter er portalvenetrombose.

De mest undersøgte og anvendte antikoagulantia til patienter med levercirrhose har hidtil været lavmolekylære hepariner (LMWH) og warfarin (K-vitaminantagonist, VKA). LMWH er sikre og effektive hos cirrosepatienter, reducerer risikoen for portalvenetrombose og leverdekompensation og forbedrer leverfunktionen og Child-Pugh-score samt den samlede overlevelse. På den anden side er VKA-behandling udfordrende hos patienter med leversygdom, da warfarin har høj plasmaproteinbinding (~99%) og elimineres overvejende af leveren gennem en cytochrom P450-afhængig metabolisme, og INR ved baseline er ofte forhøjet. Dosis af warfarin og target International Normalized Ratio (INR) er således ikke veldefineret i denne population. Begge, LMWH og VKA, har nogle vigtige ulemper. På den ene side kræver LMWH en daglig subkutan injektion. På den anden side har den oralt indtaget VKA behov for monitorering af INR-værdien. Målingen af ​​INR-værdien hos patienter med levercirrhose er utilstrækkelig til at vejlede antikoagulering, da INR-værdien ændres i forbindelse med levercirrhose.

På grund af ovennævnte årsager kan det være ønskeligt at bruge direkte orale antikoagulantia (DOAC) til patienter med levercirrhose. DOAC behøver ikke rutinemæssig INR-overvågning og kan tages oralt i en fast dosis og behøver derfor ikke injektion. Ydermere har DOAC en hurtigere indsættende virkning end Warfarin og viser en lavere risiko for blødning.

DOAC rivaroxaban og apixaban er godkendt til forebyggelse af venøse tromboemboliske hændelser hos patienter, der har gennemgået elektiv hofte- eller knæprotesekirurgi, til behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) og til at forhindre tilbagevendende DVT og PE. Desuden er de godkendt til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk emboli i tilfælde af ikke-valvulær atrieflimren. Det er vigtigt at bemærke, at DOAC allerede anvendes off label til cirrosepatienter med Child Pugh klasse A og B. DOAC anbefales ikke til cirrosepatienter med Child Pugh klasse C.

Det videnskabelige bevis for brugen af ​​DOAC hos cirrosepatienter er imidlertid sparsomt, da de fleste randomiserede forsøg, der studerer DOAC, har udelukket patienter med bemærkelsesværdig leversygdom og cirrose. Derfor findes der kun begrænsede data om DOAC's effekt og sikkerhed i denne specifikke population. Ikke desto mindre eksisterer der endnu nogle undersøgelser om brugen af ​​DOAC hos cirrosepatienter. Som det ser ud nu, siger undersøgelser, at det er rimeligt at overveje DOAC som et alternativ til patienter med kompenseret levercirrhose. Ifølge dem ser DOAC ud til at være lige så sikre og effektive som traditionelle antikoagulantia hos patienter med kompenseret cirrhose, forudsat at leverfunktionen er inden for Child-Pugh stadier A eller B. Men randomiserede forsøg er nødvendige for at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​DOAC i flere detaljer, især for at fastlægge fremtidige retningslinjer for deres anvendelse ved skrumpelever.

Bekymringerne om brugen af ​​DOAC hos cirrosepatienter opstår af flere årsager. En vigtig pointe er, at patienter med levercirrhose viser hæmostatiske ændringer, som påvirker pro- og antikoagulerende tilstand. Primær hæmostase, koagulation og fibrinolyse påvirkes af de hæmostatiske ændringer. Den primære hæmostase gennemgår både protrombotiske (øget von Willebrand-faktor) og prohæmoragiske (trombocytopeni og in vitro trombocytopati) ændringer og resulterer muligvis i en rebalanceret primær hæmostase. Koagulationen skifter til en ret prokoagulerende tilstand. Den reducerede aktivitet af koagulationsfaktorer opvejes af en stigning i faktor VIII, et fald i naturlige antikoagulanter, komplekse ændringer i cirkulerende mikropartikler, cellefrit DNA og neutrofile ekstracellulære fælder. Vedrørende fibrinolyse er det endnu ikke klart, om ændringerne skifter fibrinolyse eller ej. Sammenfattende resulterer ændringerne overordnet i en ret protrombotisk tilstand. En anden grund til bekymring er, at DOAC metaboliseres via leveren i forskellige grader. De to lægemidler, der vil blive undersøgt i dette forsøg, rivaroxaban og apixaban, metaboliseres delvist via cytokrom P450. I betragtning af dette kan farmakokinetik og farmakodynamik af disse DOAC ændre sig i henhold til stadiet af levercirrhose. Dette kan muligvis føre til et skift i risiko/benefit-forholdet for DOAC for cirrosepatienter.

Indtil nu eksisterer der ingen randomiseret undersøgelse, der sammenligner sikkerheden og effekten af ​​DOAC versus traditionelle antikoagulantia. Ydermere, som det kan ses ovenfor, blev cirrosepatienter udelukket fra de fleste randomiserede forsøg, der undersøgte DOAC. Dette fase 1 kliniske forsøg giver mulighed for at undersøge farmakokinetik og farmakodynamik af DOAC hos cirrosepatienter. Resultaterne af dette forsøg kan hjælpe med at designe større forsøg i denne specifikke patientpopulation med det endelige mål om sikker og effektiv brug af rivaroxaban og apixaban hos patienter med kompenseret levercirrhose.