肝硬化患者直接口服抗凝药（利伐沙班和阿哌沙班）

背景：

肝硬化是较发达国家发病率和死亡率增加的原因，是全球第 14 大最常见的死亡原因，但在中欧排名第 4。 肝硬化患者经常需要抗凝治疗，肝硬化患者抗凝治疗的主要指征是门静脉血栓形成。

迄今为止，针对肝硬化患者研究和使用最多的抗凝剂是低分子肝素 (LMWH) 和华法林（维生素 K 拮抗剂，VKA）。 LMWH 对肝硬化患者安全有效，可降低门静脉血栓形成和肝功能失代偿的风险，改善肝功能和 Child-Pugh 评分以及总生存期。 另一方面，VKA 治疗对肝病患者具有挑战性，因为华法林具有高血浆蛋白结合率 (~99%) 并且主要通过细胞色素 P450 依赖性代谢被肝脏消除，并且基线时的 INR 通常升高。 因此，华法林的剂量和目标国际标准化比值 (INR) 在该人群中没有明确定义。 LMWH 和 VKA 两者都有一些重要的缺点。 一方面，LMWH 需要每天皮下注射。 另一方面，口服VKA需要监测INR值。 肝硬化患者 INR 值的测量不足以指导抗凝治疗，因为 INR 值随着肝硬化而改变。

由于上述列举的原因，肝硬化患者可能需要使用直接口服抗凝剂 (DOAC)。 DOAC 不需要常规 INR 监测，可以固定剂量口服，因此不需要注射。 此外，DOAC 比华法林起效更快，出血风险更低。

DOAC 利伐沙班和阿哌沙班被批准用于预防接受择期髋关节或膝关节置换手术的患者的静脉血栓栓塞事件，用于治疗深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE) 以及预防复发性 DVT 和 PE。 此外，它们被批准用于预防非瓣膜性心房颤动的中风和全身性栓塞。 重要的是要注意，DOAC 已经在 Child Pugh A 级和 B 级肝硬化患者中超说明书使用。不推荐将 DOAC 用于 Child Pugh C 级肝硬化患者。

然而，在肝硬化患者中使用 DOAC 的科学证据很少，因为大多数研究 DOAC 的随机试验都排除了患有显着肝病和肝硬化的患者。 因此，关于 DOAC 在这一特定人群中的疗效和安全性的数据有限。 然而，一些关于在肝硬化患者中使用 DOAC 的研究仍然存在。 就目前情况而言，研究表明将 DOAC 视为代偿性肝硬化患者的替代药物是合理的。 根据他们的说法，DOAC 在代偿期肝硬化患者中似乎与传统抗凝剂一样安全有效，前提是肝功能处于 Child-Pugh A 或 B 期。然而，需要随机试验来研究 DOAC 在治疗中的安全性和有效性。更详细，特别是建立他们在肝硬化中使用的未来指南。

由于多种原因，人们对肝硬化患者使用 DOAC 感到担忧。 重要的一点是肝硬化患者会出现止血改变，这会影响促凝和抗凝状态。 受止血改变影响的是原发性止血、凝血和纤维蛋白溶解。 主要止血经历促血栓形成（增加的 von Willebrand 因子）和促出血（血小板减少和体外血小板病）变化，并可能导致重新平衡的主要止血。 凝血转变为相当促凝的状态。 凝血因子活性的降低被因子 VIII 的增加、天然抗凝血剂的减少、循环微粒、无细胞 DNA 和中性粒细胞胞外陷阱的复杂变化所抵消。 关于纤维蛋白溶解，尚不清楚这些变化是否改变了纤维蛋白溶解。 总之，这些变化总体上导致血栓形成前状态。 另一个令人担忧的原因是，DOAC 会在不同程度上通过肝脏代谢。 本试验将研究的两种药物利伐沙班和阿哌沙班通过细胞色素 P450 进行部分代谢。 考虑到这一点，这些 DOAC 的药代动力学和药效学可以根据肝硬化的阶段而变化。 这可能会导致 DOAC 对肝硬化患者的风险/收益比发生变化。

到目前为止，还没有比较 DOAC 与传统抗凝剂的安全性和有效性的随机试验。 此外，如上所示，肝硬化患者被排除在大多数研究 DOAC 的随机试验之外。 该 1 期临床试验提供了研究 DOAC 在肝硬化患者中的药代动力学和药效学的机会。 该试验的结果可能有助于针对这一特定患者群体设计更大规模的试验，最终目标是在代偿期肝硬化患者中安全有效地使用利伐沙班和阿哌沙班。