Anticoagulants oraux directs (Rivaroxaban et Apixaban) chez les patients atteints de cirrhose du foie

Arrière plan:

La cirrhose est une cause croissante de morbidité et de mortalité dans les pays plus développés, étant la 14e cause de décès la plus fréquente dans le monde mais la quatrième en Europe centrale. Les patients atteints de cirrhose du foie nécessitent fréquemment une anticoagulation et la principale indication de l'anticoagulation chez les patients cirrhotiques est la thrombose de la veine porte.

Les anticoagulants les plus étudiés et les plus utilisés chez les patients atteints de cirrhose du foie sont jusqu'à présent les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et la warfarine (antagoniste de la vitamine K, AVK). Les HBPM sont sûres et efficaces chez les patients cirrhotiques, réduisent le risque de thrombose de la veine porte et de décompensation hépatique et améliorent la fonction hépatique et le score de Child-Pugh ainsi que la survie globale. D'un autre côté, le traitement par AVK est difficile chez les patients atteints d'une maladie du foie car la warfarine a une forte liaison aux protéines plasmatiques (~ 99 %) et est principalement éliminée par le foie via un métabolisme dépendant du cytochrome P450, et l'INR au départ est souvent élevé. Ainsi, la dose de warfarine et l'International Normalized Ratio (INR) cible ne sont pas bien définis dans cette population. Les deux, HBPM et VKA, présentent des inconvénients importants. D'une part, les HBPM nécessitent une injection sous-cutanée quotidienne. D'autre part, les AVK ingérés par voie orale nécessitent une surveillance de la valeur INR. La mesure de la valeur de l'INR chez les patients atteints de cirrhose du foie est inadéquate pour guider l'anticoagulation car la valeur de l'INR est modifiée en association avec la cirrhose du foie.

En raison des raisons énumérées ci-dessus, il pourrait être souhaitable d'utiliser des anticoagulants oraux directs (AOD) chez les patients atteints de cirrhose du foie. Les DOAC ne nécessitent pas de surveillance systématique de l'INR et peuvent être pris par voie orale à une dose fixe et ne nécessitent donc pas d'injection. De plus, les DOAC ont un début d'action plus rapide que la warfarine et présentent un risque de saignement plus faible.

Les AOD rivaroxaban et apixaban sont approuvés pour la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant subi une arthroplastie élective de la hanche ou du genou, pour le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP) et pour prévenir les TVP et EP récurrentes. De plus, ils sont approuvés pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire. Il est important de noter que les AOD sont déjà utilisés hors indication chez les patients cirrhotiques de classe Child Pugh A et B. Les AOD ne sont pas recommandés pour les patients cirrhotiques de classe Child Pugh C.

Cependant, les preuves scientifiques de l'utilisation de l'AOD chez les patients cirrhotiques sont rares, car la plupart des essais randomisés étudiant l'AOD ont exclu les patients atteints d'une maladie hépatique et d'une cirrhose remarquables. Par conséquent, seules des données limitées existent sur l'efficacité et l'innocuité des AOD dans cette population spécifique. Néanmoins, certaines études sur l'utilisation des AOD chez les patients cirrhotiques existent encore. Dans l'état actuel des choses, les études indiquent qu'il est raisonnable de considérer l'AOD comme une alternative chez les patients atteints de cirrhose du foie compensée. Selon eux, les AOD semblent être aussi sûrs et efficaces que les anticoagulants traditionnels chez les patients atteints de cirrhose compensée, à condition que la fonction hépatique se situe dans les stades Child-Pugh A ou B. Cependant, des essais randomisés sont nécessaires pour étudier l'innocuité et l'efficacité des AOD dans plus en détail, notamment pour établir les futures lignes directrices de leur utilisation dans la cirrhose.

Les inquiétudes concernant l'utilisation des AOD chez les patients cirrhotiques sont dues à de multiples raisons. Un point important est que les patients atteints de cirrhose du foie présentent des altérations hémostatiques, qui affectent l'état pro- et anticoagulant. Affectés par les altérations hémostatiques sont l'hémostase primaire, la coagulation et la fibrinolyse. L'hémostase primaire subit à la fois des modifications prothrombotiques (augmentation du facteur de von Willebrand) et prohémorragiques (thrombocytopénie et thrombocytopathie in vitro) et aboutit éventuellement à une hémostase primaire rééquilibrée. La coagulation passe à un état plutôt procoagulant. L'activité réduite des facteurs de coagulation est contrebalancée par une augmentation du facteur VIII, une diminution des anticoagulants naturels, des modifications complexes des microparticules circulantes, de l'ADN acellulaire et des pièges extracellulaires des neutrophiles. Concernant la fibrinolyse, il n'est pas encore clair si les modifications modifient ou non la fibrinolyse. En résumé, les changements se traduisent globalement par un état plutôt prothrombotique. Une autre raison de s'inquiéter est que les AOD sont métabolisés par le foie à divers degrés. Les deux médicaments qui seront étudiés dans cet essai, le rivaroxaban et l'apixaban, sont partiellement métabolisés via le cytochrome P450. Compte tenu de cela, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de ces AOD peuvent changer en fonction du stade de la cirrhose du foie. Cela pourrait éventuellement entraîner une modification du rapport bénéfice/risque des AOD pour les patients cirrhotiques.

Jusqu'à présent, il n'existe aucun essai randomisé comparant la sécurité et l'efficacité des AOD par rapport aux anticoagulants traditionnels. De plus, comme on peut le voir ci-dessus, les patients cirrhotiques ont été exclus de la plupart des essais randomisés étudiant les AOD. Cet essai clinique de phase 1 offre l'opportunité d'étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du DOAC chez les patients cirrhotiques. Les résultats de cet essai pourraient aider à concevoir des essais plus importants dans cette population de patients spécifique avec l'objectif final d'une utilisation sûre et efficace du rivaroxaban et de l'apixaban chez les patients atteints de cirrhose du foie compensée.