Bezpośrednie doustne antykoagulanty (rywaroksaban i apiksaban) u pacjentów z marskością wątroby

Tło:

Marskość wątroby jest coraz częstszą przyczyną zachorowalności i śmiertelności w krajach bardziej rozwiniętych, będąc 14. najczęstszą przyczyną zgonów na świecie, ale czwartą w Europie Środkowej. Pacjenci z marskością wątroby często wymagają leczenia przeciwzakrzepowego, a głównym wskazaniem do leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów z marskością wątroby jest zakrzepica żyły wrotnej.

Najczęściej badanymi i stosowanymi dotychczas antykoagulantami u pacjentów z marskością wątroby były heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) i warfaryna (antagonista witaminy K, VKA). HDCz są bezpieczne i skuteczne u pacjentów z marskością wątroby, zmniejszają ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej i dekompensacji czynności wątroby oraz poprawiają czynność wątroby i punktację Child-Pugh, a także przeżycie całkowite. Z drugiej strony leczenie VKA jest trudne u pacjentów z chorobami wątroby, ponieważ warfaryna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (~99%) i jest głównie eliminowana przez wątrobę w wyniku metabolizmu zależnego od cytochromu P450, a wyjściowy INR jest często podwyższony. Zatem dawka warfaryny i docelowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie są dobrze określone w tej populacji. Obie z nich, LMWH i VKA, mają kilka istotnych wad. Z jednej strony LMWH wymagają codziennego wstrzyknięcia podskórnego. Z drugiej strony VKA przyjmowana doustnie wymaga monitorowania wartości INR. Pomiar wartości INR u pacjentów z marskością wątroby jest niewystarczający do kierowania leczeniem przeciwzakrzepowym, ponieważ wartość INR zmienia się w związku z marskością wątroby.

Z wyżej wymienionych powodów celowe może być stosowanie bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC) u chorych z marskością wątroby. DOAC nie wymagają rutynowego monitorowania INR i mogą być przyjmowane doustnie w ustalonej dawce, a zatem nie wymagają wstrzyknięć. Ponadto DOAC mają szybszy początek działania niż warfaryna i wykazują mniejsze ryzyko krwawienia.

Riwaroksaban i apiksaban DOAC są zatwierdzone do zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów, którzy przeszli planową operację wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego, do leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE) oraz do zapobiegania nawrotom ZŻG i ZP. Ponadto są dopuszczone do zapobiegania udarom i zatorowości systemowej w przypadku niezastawkowego migotania przedsionków. Należy zauważyć, że DOAC są już stosowane niezgodnie z zaleceniami u pacjentów z marskością wątroby klasy A i B wg Childa-Pugha. DOAC nie są zalecane u pacjentów z marskością wątroby klasy C wg Childa-Pugha.

Jednak dowody naukowe na stosowanie DOAC u pacjentów z marskością wątroby są rzadkie, ponieważ większość randomizowanych badań badających DOAC wykluczała pacjentów z niezwykłą chorobą wątroby i marskością wątroby. Dlatego istnieją tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa DOAC w tej konkretnej populacji. Niemniej jednak istnieją jeszcze badania dotyczące stosowania DOAC u pacjentów z marskością wątroby. Na obecnym etapie badania wskazują, że rozsądne jest rozważenie DOAC jako alternatywy u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. Według nich DOAC wydaje się być równie bezpieczny i skuteczny jak tradycyjne antykoagulanty u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, pod warunkiem, że czynność wątroby mieści się w stadium A lub B wg skali Childa-Pugha. Konieczne są jednak badania z randomizacją w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności DOAC w więcej szczegółów, zwłaszcza w celu ustalenia przyszłych wytycznych dotyczących ich stosowania w marskości wątroby.

Obawy dotyczące stosowania DOAC u pacjentów z marskością wątroby wynikają z wielu przyczyn. Ważnym punktem jest to, że pacjenci z marskością wątroby wykazują zaburzenia hemostatyczne, które wpływają na stan pro- i antykoagulacyjny. W wyniku zmian hemostatycznych dochodzi do hemostazy pierwotnej, krzepnięcia i fibrynolizy. Hemostaza pierwotna podlega zarówno zmianom prozakrzepowym (podwyższony poziom czynnika von Willebranda), jak i prokrwotocznym (małopłytkowość i małopłytkowość in vitro) i prawdopodobnie prowadzi do przywrócenia równowagi pierwotnej hemostazy. Koagulacja przechodzi w stan raczej prokoagulacyjny. Zmniejszona aktywność czynników krzepnięcia jest równoważona wzrostem czynnika VIII, spadkiem naturalnych antykoagulantów, złożonymi zmianami w krążących mikrocząstkach, wolnym od komórek DNA i pozakomórkowymi pułapkami neutrofili. Jeśli chodzi o fibrynolizę, nie jest jeszcze jasne, czy zmiany przesuwają fibrynolizę, czy nie. Podsumowując, zmiany ogólnie prowadzą do stanu raczej prozakrzepowego. Innym powodem do obaw jest to, że DOAC są metabolizowane w wątrobie w różnym stopniu. Dwa leki, które będą badane w tym badaniu, riwaroksaban i apiksaban, są częściowo metabolizowane przez cytochrom P450. Biorąc to pod uwagę, farmakokinetyka i farmakodynamika tych DOAC może zmieniać się w zależności od stopnia zaawansowania marskości wątroby. Może to prawdopodobnie prowadzić do zmiany stosunku ryzyka do korzyści DOAC u pacjentów z marskością wątroby.

Do chwili obecnej nie ma randomizowanego badania porównującego bezpieczeństwo i skuteczność DOAC z tradycyjnymi antykoagulantami. Ponadto, jak widać powyżej, pacjenci z marskością wątroby zostali wykluczeni z większości randomizowanych badań dotyczących DOAC. To badanie kliniczne fazy 1 daje możliwość zbadania farmakokinetyki i farmakodynamiki DOAC u pacjentów z marskością wątroby. Wyniki tego badania mogą pomóc w zaprojektowaniu większych badań w tej konkretnej populacji pacjentów, których ostatecznym celem będzie bezpieczne i skuteczne stosowanie rywaroksabanu i apiksabanu u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby.