Anticoagulantes Orais Diretos (Rivaroxabana e Apixabana) em Pacientes com Cirrose Hepática

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A cirrose é uma causa crescente de morbidade e mortalidade nos países mais desenvolvidos, sendo a 14ª causa de morte mais comum em todo o mundo, mas a quarta na Europa central. Pacientes com cirrose hepática freqüentemente requerem anticoagulação e a principal indicação para anticoagulação em pacientes cirróticos é a trombose da veia porta.

Os anticoagulantes mais estudados e usados ​​para pacientes com cirrose hepática até agora foram as heparinas de baixo peso molecular (HBPM) e a varfarina (antagonista da vitamina K, AVK). As HBPM são seguras e eficazes em pacientes cirróticos, reduzem o risco de trombose da veia porta e descompensação hepática e melhoram a função hepática e o escore de Child-Pugh, bem como a sobrevida global. Por outro lado, o tratamento com AVK é desafiador em pacientes com doença hepática, pois a varfarina tem alta ligação às proteínas plasmáticas (~ 99%) e é predominantemente eliminada pelo fígado por meio de um metabolismo dependente do citocromo P450, e o INR basal costuma estar elevado. Assim, a dose de varfarina e o alvo International Normalized Ratio (INR) não estão bem definidos nesta população. Ambos, LMWH e VKA, têm algumas desvantagens importantes. Por um lado, as HBPM requerem uma injeção subcutânea diária. Por outro lado, os AVKs ingeridos por via oral necessitam de monitoramento do valor de INR. A medição do valor de INR em pacientes com cirrose hepática é inadequada para orientar a anticoagulação, pois o valor de INR é alterado em associação com cirrose hepática.

Devido às razões enumeradas acima, pode ser desejável usar anticoagulantes orais diretos (DOAC) em pacientes com cirrose hepática. O DOAC não precisa de monitoramento de INR de rotina e pode ser administrado por via oral em uma dose fixa e, portanto, não precisa de injeção. Além disso, os DOAC têm um início de ação mais rápido que a varfarina e apresentam menor risco de sangramento.

O DOAC rivaroxabana e apixabana são aprovados para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos em pacientes submetidos a cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho, para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e para prevenir TVP e EP recorrentes. Além disso, eles são aprovados para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em caso de fibrilação atrial não valvular. É importante observar que os DOAC já são usados ​​off label em pacientes cirróticos com Child Pugh classe A e B. DOAC não são recomendados para pacientes cirróticos com Child Pugh classe C.

No entanto, as evidências científicas para o uso de DOAC em pacientes cirróticos são escassas, pois a maioria dos estudos randomizados que estudam o DOAC excluiu pacientes com doença hepática notável e cirrose. Portanto, existem apenas dados limitados sobre a eficácia e segurança do DOAC nessa população específica. No entanto, ainda existem alguns estudos sobre o uso de DOAC em pacientes cirróticos. Como está agora, os estudos dizem que é razoável considerar o DOAC como uma alternativa em pacientes com cirrose hepática compensada. Segundo eles, o DOAC parece ser tão seguro e eficaz quanto os anticoagulantes tradicionais em pacientes com cirrose compensada, desde que a função hepática esteja dentro dos estágios A ou B de Child-Pugh. No entanto, estudos randomizados são necessários para investigar a segurança e eficácia do DOAC em mais detalhes, especialmente para estabelecer diretrizes futuras de seu uso na cirrose.

As preocupações sobre o uso de DOAC em pacientes cirróticos surgem devido a vários motivos. Um ponto importante é que os pacientes com cirrose hepática apresentam alterações hemostáticas, que afetam o estado pró e anticoagulante. Afetados pelas alterações hemostáticas são hemostasia primária, coagulação e fibrinólise. A hemostase primária sofre alterações pró-trombóticas (fator de von Willebrand aumentado) e pró-hemorrágicas (trombocitopenia e trombocitopatia in vitro) e possivelmente resulta em uma hemostasia primária reequilibrada. A coagulação muda para um estado bastante pró-coagulante. A redução da atividade dos fatores de coagulação é contrabalançada pelo aumento do fator VIII, diminuição dos anticoagulantes naturais, alterações complexas nas micropartículas circulantes, DNA livre de células e armadilhas extracelulares de neutrófilos. Em relação à fibrinólise, ainda não está claro se as alterações alteram a fibrinólise ou não. Em resumo, as alterações resultam em um estado bastante pró-trombótico. Outro motivo de preocupação é que os DOAC são metabolizados pelo fígado em vários graus. As duas drogas que serão investigadas neste estudo, rivaroxabana e apixabana, são parcialmente metabolizadas via citocromo P450. Diante disso, a farmacocinética e a farmacodinâmica desses DOAC podem mudar de acordo com o estágio da cirrose hepática. Isso poderia possivelmente levar a uma mudança na relação risco/benefício do DOAC para pacientes cirróticos.

Até agora, não existe nenhum estudo randomizado comparando a segurança e eficácia do DOAC versus anticoagulantes tradicionais. Além disso, como pode ser visto acima, os pacientes cirróticos foram excluídos da maioria dos estudos randomizados que investigam o DOAC. Este ensaio clínico de fase 1 oferece a oportunidade de investigar a farmacocinética e a farmacodinâmica do DOAC em pacientes cirróticos. Os resultados deste estudo podem ajudar a projetar estudos maiores nesta população específica de pacientes com o objetivo final de uso seguro e eficiente de rivaroxabana e apixabana em pacientes com cirrose hepática compensada.