Direkta orala antikoagulantia (Rivaroxaban och Apixaban) hos patienter med levercirros

Bakgrund:

Cirros är en ökande orsak till sjuklighet och dödlighet i mer utvecklade länder, och är den 14:e vanligaste dödsorsaken i hela världen men fjärde i Centraleuropa. Patienter med levercirros kräver ofta antikoagulering och den huvudsakliga indikationen för antikoagulering hos cirrospatienter är portalventrombos.

De mest studerade och använda antikoagulantia för patienter med levercirros hittills har varit lågmolekylära hepariner (LMWH) och warfarin (vitamin K-antagonist, VKA). LMWH är säkra och effektiva hos cirrospatienter, minskar risken för portalventrombos och leverdekompensation och förbättrar leverfunktionen och Child-Pugh-poängen samt den totala överlevnaden. Å andra sidan är VKA-behandling utmanande hos patienter med leversjukdom eftersom warfarin har hög plasmaproteinbindning (~99%) och elimineras huvudsakligen av levern genom en cytokrom P450-beroende metabolism, och INR vid baslinjen ofta är förhöjd. Således är dosen av warfarin och målet International Normalized Ratio (INR) inte väldefinierade i denna population. Båda, LMWH och VKA, har några viktiga nackdelar. Å ena sidan kräver LMWH en daglig subkutan injektion. Å andra sidan behöver den oralt intagna VKA övervakning av INR-värdet. Mätningen av INR-värdet hos patienter med levercirrhos är otillräckligt för att styra antikoagulering eftersom INR-värdet ändras i samband med levercirrhos.

På grund av de uppräknade skälen ovan kan det vara önskvärt att använda direkta orala antikoagulantia (DOAC) hos patienter med levercirros. DOAC behöver inte rutinmässig INR-övervakning och kan tas oralt i en fast dos och behöver därför ingen injektion. Dessutom har DOAC en snabbare insättande effekt än Warfarin och visar en lägre risk för blödning.

DOAC rivaroxaban och apixaban är godkända för att förebygga venösa tromboemboliska händelser hos patienter som har genomgått elektiv höft- eller knäproteskirurgi, för behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) och för att förhindra återkommande DVT och PE. Dessutom är de godkända för att förebygga stroke och systemisk emboli vid icke-valvulärt förmaksflimmer. Det är viktigt att notera att DOAC redan används off label hos cirrotiska patienter med Child Pugh klass A och B. DOAC rekommenderas inte för cirrotiska patienter med Child Pugh klass C.

Det vetenskapliga beviset för användningen av DOAC hos cirrospatienter är dock knapphändig eftersom de flesta randomiserade studier som studerar DOAC har uteslutit patienter med anmärkningsvärd leversjukdom och cirros. Därför finns endast begränsade data om DOACs effekt och säkerhet i denna specifika population. Ändå finns det några studier om användningen av DOAC hos cirrospatienter ännu. Som det ser ut nu säger studier att det är rimligt att överväga DOAC som ett alternativ hos patienter med kompenserad levercirros. Enligt dem verkar DOAC vara lika säkra och effektiva som traditionella antikoagulantia hos patienter med kompenserad cirros, förutsatt att leverfunktionen är inom Child-Pugh stadier A eller B. Randomiserade studier är dock nödvändiga för att undersöka säkerheten och effekten av DOAC i mer detaljerat, särskilt för att fastställa framtida riktlinjer för deras användning vid cirros.

Oron för användningen av DOAC hos cirrospatienter uppstår av flera skäl. En viktig punkt är att patienter med levercirros uppvisar hemostatiska förändringar, vilket påverkar pro- och antikoagulanttillstånd. Primär hemostas, koagulation och fibrinolys påverkas av de hemostatiska förändringarna. Den primära hemostasen genomgår både protrombotiska (ökad von Willebrand-faktor) och proemorragiska (trombocytopeni och in vitro trombocytopati) förändringar och resulterar eventuellt i en återbalanserad primär hemostas. Koagulationen övergår till ett ganska prokoagulerande tillstånd. Den minskade aktiviteten av koagulationsfaktorer uppvägs av en ökning av faktor VIII, minskning av naturliga antikoagulantia, komplexa förändringar i cirkulerande mikropartiklar, cellfritt DNA och neutrofila extracellulära fällor. När det gäller fibrinolys är det ännu inte klart om förändringarna skiftar fibrinolys eller inte. Sammanfattningsvis resulterar förändringarna överlag i ett ganska protrombotiskt tillstånd. En annan anledning till oro är att DOAC metaboliseras via levern i olika grad. De två läkemedel som kommer att undersökas i denna studie, rivaroxaban och apixaban, metaboliseras delvis via cytokrom P450. Med tanke på detta kan farmakokinetiken och farmakodynamiken för dessa DOAC förändras beroende på stadiet av levercirros. Detta kan möjligen leda till en förändring av risk/nytta-förhållandet för DOAC för cirrospatienter.

Hittills finns det ingen randomiserad studie som jämför säkerheten och effekten av DOAC med traditionella antikoagulantia. Dessutom, som kan ses ovan, uteslöts cirrospatienter från de flesta randomiserade studier som undersökte DOAC. Denna kliniska fas 1-studie erbjuder möjligheten att undersöka farmakokinetik och farmakodynamik hos DOAC hos cirrospatienter. Resultaten av denna studie kan hjälpa till att utforma större studier i denna specifika patientpopulation med det slutliga målet säker och effektiv användning av rivaroxaban och apixaban hos patienter med kompenserad levercirros.