Direkte orale Antikoagulanzien (Rivaroxaban und Apixaban) bei Patienten mit Leberzirrhose

Hintergrund:

Zirrhose ist eine zunehmende Ursache für Morbidität und Mortalität in weiter entwickelten Ländern und ist die 14. häufigste Todesursache weltweit, aber die vierthäufigste in Mitteleuropa. Patienten mit Leberzirrhose benötigen häufig eine Antikoagulation, und die Hauptindikation für eine Antikoagulation bei Patienten mit Leberzirrhose ist eine Pfortaderthrombose.

Die bisher am besten untersuchten und verwendeten Antikoagulanzien für Patienten mit Leberzirrhose waren niedermolekulare Heparine (LMWH) und Warfarin (Vitamin-K-Antagonist, VKA). NMH sind sicher und wirksam bei Zirrhosepatienten, reduzieren das Risiko einer Pfortaderthrombose und Leberdekompensation und verbessern die Leberfunktion und den Child-Pugh-Score sowie das Gesamtüberleben. Auf der anderen Seite ist die VKA-Behandlung bei Patienten mit Lebererkrankungen eine Herausforderung, da Warfarin eine hohe Plasmaproteinbindung (~99 %) aufweist und überwiegend von der Leber durch einen Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus eliminiert wird und die INR zu Studienbeginn häufig erhöht ist. Daher sind die Warfarin-Dosis und das angestrebte International Normalized Ratio (INR) in dieser Population nicht gut definiert. Beide, LMWH und VKA, haben einige wichtige Nachteile. Einerseits erfordern die LMWH eine tägliche subkutane Injektion. Andererseits müssen die oral aufgenommenen VKA auf den INR-Wert überwacht werden. Die Messung des INR-Werts bei Patienten mit Leberzirrhose ist nicht geeignet, um eine Antikoagulation zu steuern, da der INR-Wert im Zusammenhang mit einer Leberzirrhose verändert ist.

Aufgrund der oben aufgezählten Gründe könnte es wünschenswert sein, bei Patienten mit Leberzirrhose direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) zu verwenden. DOAC erfordern keine routinemäßige INR-Überwachung und können oral in einer festen Dosis eingenommen werden und benötigen daher keine Injektion. Darüber hinaus haben DOAK einen schnelleren Wirkungseintritt als Warfarin und zeigen ein geringeres Blutungsrisiko.

Die DOAK Rivaroxaban und Apixaban sind zur Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen, zur Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zur Vorbeugung rezidivierender TVT und LE zugelassen. Darüber hinaus sind sie zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht valvulärem Vorhofflimmern zugelassen. Es ist wichtig zu beachten, dass DOAK bereits off-label bei Zirrhosepatienten mit Child-Pugh-Klasse A und B verwendet werden. DOAK werden nicht für Zirrhose-Patienten mit Child-Pugh-Klasse C empfohlen.

Die wissenschaftliche Evidenz für die Anwendung von DOAK bei Zirrhosepatienten ist jedoch spärlich, da die meisten randomisierten Studien, die DOAK untersuchten, Patienten mit bemerkenswerter Lebererkrankung und Zirrhose ausgeschlossen haben. Daher liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von DOAC in dieser spezifischen Population vor. Dennoch existieren noch einige Studien zum Einsatz von DOAK bei Patienten mit Zirrhose. Aus heutiger Sicht ist es laut Studien sinnvoll, DOAC als Alternative bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose in Betracht zu ziehen. Demnach scheinen DOAC bei Patienten mit kompensierter Zirrhose genauso sicher und wirksam zu sein wie herkömmliche Antikoagulanzien, vorausgesetzt, dass sich die Leberfunktion im Child-Pugh-Stadium A oder B befindet. Allerdings sind randomisierte Studien erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit von DOAC in zu untersuchen detaillierter, insbesondere um zukünftige Richtlinien für ihre Anwendung bei Zirrhose festzulegen.

Die Bedenken hinsichtlich der Anwendung von DOAK bei Zirrhosepatienten ergeben sich aus mehreren Gründen. Ein wichtiger Punkt ist, dass Patienten mit Leberzirrhose hämostatische Veränderungen aufweisen, die den pro- und gerinnungshemmenden Zustand beeinflussen. Betroffen von den hämostatischen Veränderungen sind primäre Hämostase, Gerinnung und Fibrinolyse. Die primäre Hämostase erfährt sowohl prothrombotische (erhöhter von-Willebrand-Faktor) als auch prohämorrhagische (Thrombozytopenie und In-vitro-Thrombozytopathie) Veränderungen und führt möglicherweise zu einer neu ausbalancierten primären Hämostase. Die Gerinnung verschiebt sich in einen eher prokoagulanten Zustand. Die verringerte Aktivität der Gerinnungsfaktoren wird durch einen Anstieg von Faktor VIII, eine Abnahme natürlicher Antikoagulanzien, komplexe Veränderungen in zirkulierenden Mikropartikeln, zellfreier DNA und extrazellulären Fallen für Neutrophile ausgeglichen. In Bezug auf die Fibrinolyse ist noch nicht klar, ob die Veränderungen die Fibrinolyse verschieben oder nicht. Zusammenfassend führen die Veränderungen insgesamt zu einem eher prothrombotischen Zustand. Ein weiterer Grund zur Besorgnis ist, dass DOAC in unterschiedlichem Maße über die Leber metabolisiert werden. Die beiden Medikamente, die in dieser Studie untersucht werden, Rivaroxaban und Apixaban, werden teilweise über Cytochrom P450 metabolisiert. In Anbetracht dessen können sich die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik dieser DOAC je nach Stadium der Leberzirrhose ändern. Dies könnte möglicherweise zu einer Verschiebung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von DOAK bei Zirrhosepatienten führen.

Bisher gibt es keine randomisierte Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von DOAK mit herkömmlichen Antikoagulanzien vergleicht. Darüber hinaus wurden, wie oben ersichtlich, Patienten mit Zirrhose von den meisten randomisierten Studien zur Untersuchung von DOAK ausgeschlossen. Diese klinische Phase-1-Studie bietet die Möglichkeit, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von DOAC bei Zirrhosepatienten zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie könnten dazu beitragen, größere Studien in dieser speziellen Patientenpopulation mit dem endgültigen Ziel einer sicheren und effizienten Anwendung von Rivaroxaban und Apixaban bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose zu konzipieren.