Anticoagulanti orali diretti (Rivaroxaban e Apixaban) in pazienti con cirrosi epatica

Sfondo:

La cirrosi è una causa crescente di morbilità e mortalità nei paesi più sviluppati, essendo la quattordicesima causa di morte più comune al mondo, ma la quarta nell'Europa centrale. I pazienti con cirrosi epatica richiedono frequentemente l'anticoagulazione e l'indicazione principale per l'anticoagulazione nei pazienti cirrotici è la trombosi della vena porta.

Gli anticoagulanti più studiati e utilizzati finora per i pazienti con cirrosi epatica sono stati le eparine a basso peso molecolare (LMWH) e il warfarin (antagonista della vitamina K, VKA). Le LMWH sono sicure ed efficaci nei pazienti cirrotici, riducono il rischio di trombosi della vena porta e scompenso epatico e migliorano la funzionalità epatica e il punteggio Child-Pugh, nonché la sopravvivenza globale. D'altra parte, il trattamento con AVK è impegnativo nei pazienti con malattia epatica poiché il warfarin ha un legame elevato con le proteine ​​plasmatiche (~99%) ed è prevalentemente eliminato dal fegato attraverso un metabolismo dipendente dal citocromo P450 e l'INR al basale è spesso elevato. Pertanto, la dose di warfarin e il target International Normalized Ratio (INR) non sono ben definiti in questa popolazione. Entrambi, LMWH e VKA, presentano alcuni importanti inconvenienti. Da un lato, le LMWH richiedono un'iniezione sottocutanea giornaliera. D'altra parte, gli AVK ingeriti per via orale necessitano di monitoraggio del valore INR. La misurazione del valore INR nei pazienti con cirrosi epatica è inadeguata per guidare l'anticoagulazione poiché il valore INR è alterato in associazione con la cirrosi epatica.

A causa delle ragioni sopra elencate, potrebbe essere auspicabile l'uso di anticoagulanti orali diretti (DOAC) nei pazienti con cirrosi epatica. I DOAC non richiedono il monitoraggio di routine dell'INR e possono essere assunti per via orale a una dose fissa e quindi non necessitano di iniezione. Inoltre, i DOAC hanno un inizio d'azione più rapido rispetto al warfarin e mostrano un minor rischio di sanguinamento.

I DOAC rivaroxaban e apixaban sono approvati per la prevenzione di eventi tromboembolici venosi in pazienti sottoposti a intervento di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio, per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e per prevenire le recidive di TVP ed EP. Inoltre, sono approvati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in caso di fibrillazione atriale non valvolare. È importante notare che i DOAC sono già utilizzati off-label nei pazienti cirrotici con classe A e B di Child Pugh. I DOAC non sono raccomandati per i pazienti cirrotici con classe C di Child Pugh.

Tuttavia, le prove scientifiche per l'uso dei DOAC nei pazienti cirrotici sono scarse poiché la maggior parte degli studi randomizzati che studiano i DOAC hanno escluso i pazienti con notevoli malattie epatiche e cirrosi. Pertanto, esistono solo dati limitati sull'efficacia e la sicurezza dei DOAC in questa specifica popolazione. Tuttavia, esistono ancora alcuni studi sull'uso dei DOAC nei pazienti cirrotici. Allo stato attuale, gli studi dicono che è ragionevole considerare il DOAC come un'alternativa nei pazienti con cirrosi epatica compensata. Secondo loro, i DOAC sembrano essere sicuri ed efficaci quanto gli anticoagulanti tradizionali nei pazienti con cirrosi compensata, a condizione che la funzionalità epatica rientri negli stadi Child-Pugh A o B. Tuttavia, sono necessari studi randomizzati per valutare la sicurezza e l'efficacia dei DOAC in più in dettaglio, soprattutto per stabilire future linee guida del loro uso nella cirrosi.

Le preoccupazioni circa l'uso di DOAC nei pazienti cirrotici sorgono a causa di molteplici ragioni. Un punto importante è che i pazienti con cirrosi epatica mostrano alterazioni emostatiche, che influenzano lo stato pro e anticoagulante. Colpiti dalle alterazioni emostatiche sono l'emostasi primaria, la coagulazione e la fibrinolisi. L'emostasi primaria subisce alterazioni sia protrombotiche (aumento del fattore di von Willebrand) che proemorragiche (trombocitopenia e trombocitopatia in vitro) e probabilmente si traduce in un'emostasi primaria riequilibrata. La coagulazione passa a uno stato piuttosto procoagulante. La ridotta attività dei fattori della coagulazione è controbilanciata da un aumento del fattore VIII, diminuzione degli anticoagulanti naturali, alterazioni complesse delle microparticelle circolanti, DNA libero e trappole extracellulari di neutrofili. Per quanto riguarda la fibrinolisi, non è ancora chiaro se i cambiamenti spostino o meno la fibrinolisi. In sintesi, i cambiamenti complessivi si traducono in uno stato piuttosto protrombotico. Un altro motivo di preoccupazione è che i DOAC vengono metabolizzati attraverso il fegato a vari livelli. I due farmaci che saranno studiati in questo studio, rivaroxaban e apixaban, sono parzialmente metabolizzati dal citocromo P450. Considerando questo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di questi DOAC possono cambiare in base allo stadio della cirrosi epatica. Ciò potrebbe eventualmente portare a uno spostamento del rapporto rischio/beneficio dei DOAC per i pazienti cirrotici.

Fino ad ora, non esiste uno studio randomizzato che confronti la sicurezza e l'efficacia dei DOAC rispetto agli anticoagulanti tradizionali. Inoltre, come si può vedere sopra, i pazienti cirrotici sono stati esclusi dalla maggior parte degli studi randomizzati che studiavano i DOAC. Questo studio clinico di fase 1 offre l'opportunità di studiare la farmacocinetica e la farmacodinamica del DOAC nei pazienti cirrotici. I risultati di questo studio potrebbero aiutare a progettare studi più ampi in questa specifica popolazione di pazienti con l'obiettivo finale di un uso sicuro ed efficiente di rivaroxaban e apixaban in pazienti con cirrosi epatica compensata.