Прямые пероральные антикоагулянты (ривароксабан и апиксабан) у пациентов с циррозом печени

Фон:

Цирроз является растущей причиной заболеваемости и смертности в более развитых странах, занимая 14-е место среди наиболее частых причин смерти в мире и четвертое место в Центральной Европе. Пациентам с циррозом печени часто требуется антикоагулянтная терапия, а основным показанием для антикоагулянтной терапии у пациентов с циррозом печени является тромбоз воротной вены.

Наиболее изученными и используемыми антикоагулянтами у пациентов с циррозом печени до сих пор были низкомолекулярные гепарины (НМГ) и варфарин (антагонист витамина К, АВК). НМГ безопасны и эффективны у пациентов с циррозом печени, снижают риск тромбоза воротной вены и декомпенсации печени, улучшают функцию печени и шкалу Чайлд-Пью, а также общую выживаемость. С другой стороны, лечение АВК представляет собой сложную задачу у пациентов с заболеваниями печени, поскольку варфарин имеет высокую степень связывания с белками плазмы (~99%) и преимущественно выводится печенью посредством цитохрома Р450-зависимого метаболизма, а исходное МНО часто повышено. Таким образом, доза варфарина и целевое международное нормализованное отношение (МНО) в этой популяции четко не определены. Оба они, НМГ и АВК, имеют ряд существенных недостатков. С одной стороны, НМГ требуют ежедневных подкожных инъекций. С другой стороны, при пероральном приеме АВК необходимо контролировать значение МНО. Измерение значения МНО у пациентов с циррозом печени неадекватно для назначения антикоагулянтов, поскольку значение МНО изменяется в связи с циррозом печени.

По перечисленным выше причинам может быть желательным использование прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) у пациентов с циррозом печени. НОАК не требуют рутинного мониторинга МНО, их можно принимать перорально в фиксированной дозе и, следовательно, не нужно инъекций. Кроме того, ПОАК имеют более быстрое начало действия, чем варфарин, и демонстрируют меньший риск кровотечения.

Ривароксабан и апиксабан из ПОАК одобрены для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава, для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также для предотвращения рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Кроме того, они одобрены для профилактики инсульта и системной эмболии в случае неклапанной фибрилляции предсердий. Важно отметить, что ПОАК уже используются не по прямому назначению у пациентов с циррозом печени класса А и В по Чайлд-Пью. НОАК не рекомендуются для пациентов с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью.

Тем не менее, научных данных об использовании ПОАК у пациентов с циррозом недостаточно, поскольку большинство рандомизированных исследований, изучающих ПОАК, исключали пациентов с серьезными заболеваниями печени и циррозом. Таким образом, существуют лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности ПОАК в этой конкретной популяции. Тем не менее, некоторые исследования по применению ПОАК у пациентов с циррозом все же существуют. В настоящее время исследования говорят о том, что целесообразно рассматривать ПОАК в качестве альтернативы у пациентов с компенсированным циррозом печени. По их мнению, ПОАК столь же безопасны и эффективны, как и традиционные антикоагулянты, у пациентов с компенсированным циррозом при условии, что функция печени находится в пределах стадий А или В по Чайлд-Пью. Однако необходимы рандомизированные исследования для изучения безопасности и эффективности ПОАК при более подробно, особенно для разработки будущих рекомендаций по их использованию при циррозе печени.

Опасения по поводу использования ПОАК у пациентов с циррозом печени возникают по многим причинам. Важным моментом является то, что у пациентов с циррозом печени обнаруживаются гемостатические изменения, которые влияют на про- и антикоагулянтный статус. Изменения гемостаза затрагивают первичный гемостаз, коагуляцию и фибринолиз. Первичный гемостаз претерпевает как протромботические (увеличение фактора фон Виллебранда), так и прогеморрагические (тромбоцитопения и тромбоцитопатия in vitro) изменения и, возможно, приводит к восстановлению баланса первичного гемостаза. Коагуляция переходит в довольно прокоагулянтное состояние. Снижение активности факторов свертывания уравновешивается увеличением фактора VIII, уменьшением естественных антикоагулянтов, сложными изменениями циркулирующих микрочастиц, внеклеточной ДНК и нейтрофильных внеклеточных ловушек. Что касается фибринолиза, пока неясно, сдвигают ли эти изменения фибринолиз или нет. Таким образом, изменения в целом приводят к довольно протромботическому состоянию. Другая причина для беспокойства заключается в том, что ПОАК метаболизируются в печени в разной степени. Два препарата, которые будут исследоваться в этом исследовании, ривароксабан и апиксабан, частично метаболизируются через цитохром Р450. Учитывая это, фармакокинетика и фармакодинамика этих ПОАК могут изменяться в зависимости от стадии цирроза печени. Возможно, это может привести к изменению соотношения риск/польза ПОАК у пациентов с циррозом печени.

До настоящего времени не проводилось рандомизированных исследований, сравнивающих безопасность и эффективность ПОАК с традиционными антикоагулянтами. Кроме того, как видно выше, пациенты с циррозом были исключены из большинства рандомизированных исследований, посвященных ПОАК. Это клиническое исследование фазы 1 дает возможность изучить фармакокинетику и фармакодинамику ПОАК у пациентов с циррозом печени. Результаты этого исследования могут помочь в разработке более крупных исследований в этой конкретной популяции пациентов с конечной целью безопасного и эффективного применения ривароксабана и апиксабана у пациентов с компенсированным циррозом печени.