Közvetlen orális antikoagulánsok (rivaroxaban és apixaban) májcirrhosisban szenvedő betegeknél

Háttér:

A cirrhosis a fejlettebb országokban egyre nagyobb megbetegedési és halálozási ok, a 14. leggyakoribb halálok világszerte, de a negyedik Közép-Európában. A májcirrhosisban szenvedő betegek gyakran antikoagulációt igényelnek, és a cirrhoticus betegeknél az antikoaguláció fő indikációja a portális véna trombózis.

A májcirrhosisban szenvedő betegeknél eddig a legtöbbet vizsgált és használt véralvadásgátlók a kis molekulatömegű heparinok (LMWH) és a warfarin (K-vitamin antagonista, VKA) voltak. Az LMWH biztonságos és hatékony cirrhotikus betegeknél, csökkenti a portális véna trombózisának és a máj dekompenzációjának kockázatát, valamint javítja a májfunkciót és a Child-Pugh pontszámot, valamint az általános túlélést. Másrészt a VKA-kezelés kihívást jelent a májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel a warfarin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (~99%), és túlnyomórészt a májban választódik ki citokróm P450-függő metabolizmuson keresztül, és a kiindulási INR gyakran emelkedett. Ezért ebben a populációban a warfarin dózisa és a cél nemzetközi normalizált arány (INR) nincs jól meghatározva. Mindkettőnek, az LMWH-nak és a VKA-nak van néhány fontos hátránya. Egyrészt az LMWH napi szubkután injekciót igényel. Másrészt az orálisan bevitt VKA-nak az INR-érték monitorozása szükséges. A májcirrhosisban szenvedő betegek INR-értékének mérése nem megfelelő az antikoaguláció iránymutatására, mivel az INR-érték a májcirrhosissal összefüggésben megváltozik.

A fent felsorolt ​​okok miatt kívánatos lehet direkt orális antikoagulánsok (DOAC) alkalmazása májcirrhosisban szenvedő betegeknél. A DOAC-nak nincs szüksége rutinszerű INR-ellenőrzésre, és szájon át, rögzített dózisban bevehető, ezért nincs szükség injekcióra. Ezenkívül a DOAC gyorsabban fejti ki hatását, mint a warfarin, és alacsonyabb a vérzés kockázata.

A DOAC rivaroxaban és apixaban jóváhagyott vénás thromboemboliás események megelőzésére olyan betegeknél, akik elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten estek át, mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) kezelésére, valamint a visszatérő MVT és PE ​​megelőzésére. Ezenkívül jóváhagytak a stroke és a szisztémás embólia megelőzésére nem billentyűs pitvarfibrilláció esetén. Fontos megjegyezni, hogy a DOAC-t már nem rendeltetésszerűen használják Child Pugh A és B osztályú cirrhoticus betegeknél. A DOAC nem javasolt Child Pugh C osztályú cirrhoticus betegeknek.

A DOAC cirrózisos betegeknél történő alkalmazására azonban kevés tudományos bizonyíték áll rendelkezésre, mivel a DOAC-t vizsgáló randomizált vizsgálatok többsége kizárta a jelentős májbetegségben és cirrhosisban szenvedő betegeket. Ezért csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a DOAC hatásosságáról és biztonságosságáról ebben a specifikus populációban. Mindazonáltal még létezik néhány tanulmány a DOAC cirrhosisos betegeknél történő alkalmazásáról. A jelenlegi állás szerint a tanulmányok szerint ésszerű a DOAC-t alternatívaként fontolóra venni kompenzált májcirrhosisban szenvedő betegeknél. Szerintük a DOAC ugyanolyan biztonságosnak és hatékonynak tűnik, mint a hagyományos antikoagulánsok kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, feltéve, hogy a májműködés Child-Pugh A vagy B stádiumon belül van. Azonban randomizált vizsgálatok szükségesek a DOAC biztonságosságának és hatásosságának vizsgálatához részletesebben, különösen a cirrhosisban való alkalmazásukra vonatkozó jövőbeni iránymutatások meghatározása érdekében.

A DOAC cirrhoticus betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos aggodalmak több okból is felmerülnek. Fontos szempont, hogy a májcirrhosisban szenvedő betegeknél hemosztatikus elváltozások mutatkoznak, amelyek befolyásolják a pro- és antikoaguláns állapotot. A hemosztatikus elváltozások az elsődleges vérzéscsillapítást, a koagulációt és a fibrinolízist érintik. Az elsődleges haemostasis protrombotikus (megnövekedett von Willebrand faktor) és prohemorrhagiás (thrombocytopenia és in vitro thrombocytopathia) változásokon megy keresztül, és valószínűleg kiegyensúlyozott primer haemostasishoz vezethet. A koaguláció meglehetősen prokoaguláns állapotba kerül. A véralvadási faktorok csökkent aktivitását ellensúlyozza a VIII-as faktor növekedése, a természetes antikoagulánsok mennyiségének csökkenése, a keringő mikrorészecskék komplex változásai, a sejtmentes DNS és a neutrofil extracelluláris csapdák. A fibrinolízissel kapcsolatban még nem világos, hogy a változások eltolják-e a fibrinolízist vagy sem. Összefoglalva, a változások összességében meglehetősen protrombotikus állapotot eredményeznek. Aggodalomra ad okot, hogy a DOAC különböző mértékben metabolizálódik a májon keresztül. A kísérletben vizsgált két gyógyszer, a rivaroxaban és az apixaban részben a citokróm P450-en keresztül metabolizálódik. Ennek figyelembevételével ezen DOAC-ok farmakokinetikája és farmakodinámiája a májcirrhosis stádiumától függően változhat. Ez valószínűleg a DOAC kockázat/haszon arányának eltolódásához vezethet cirrózisos betegeknél.

Eddig nem létezik olyan randomizált vizsgálat, amely összehasonlítaná a DOAC biztonságosságát és hatékonyságát a hagyományos antikoagulánsokkal. Továbbá, amint fentebb látható, a cirrózisos betegeket kizárták a legtöbb, a DOAC-t vizsgáló randomizált vizsgálatból. Ez az 1. fázisú klinikai vizsgálat lehetőséget kínál a DOAC farmakokinetikájának és farmakodinamikájának vizsgálatára cirrhoticus betegekben. Ennek a vizsgálatnak az eredményei segíthetnek nagyobb vizsgálatok megtervezésében ebben a specifikus betegpopulációban, amelynek végső célja a rivaroxaban és az apixaban biztonságos és hatékony alkalmazása kompenzált májcirrhosisban szenvedő betegeknél.