Direkte orale antikoagulantia (rivaroksaban og apixaban) hos pasienter med levercirrhose

Bakgrunn:

Skrumplever er en økende årsak til sykelighet og dødelighet i mer utviklede land, og er den 14. vanligste dødsårsaken på verdensbasis, men den fjerde i Sentral-Europa. Pasienter med levercirrhose trenger ofte antikoagulasjon og hovedindikasjonen for antikoagulasjon hos cirrhotiske pasienter er portalvenetrombose.

De mest studerte og brukte antikoagulantia for pasienter med levercirrhose så langt har vært lavmolekylære hepariner (LMWH) og warfarin (vitamin K-antagonist, VKA). LMWH er trygge og effektive hos cirrhotiske pasienter, reduserer risikoen for portalvenetrombose og leverdekompensasjon og forbedrer leverfunksjonen og Child-Pugh-score samt total overlevelse. På den andre siden er VKA-behandling utfordrende hos pasienter med leversykdom, da warfarin har høy plasmaproteinbinding (~99%) og elimineres hovedsakelig av leveren gjennom en cytokrom P450-avhengig metabolisme, og INR ved baseline er ofte forhøyet. Dermed er dosen av warfarin og målet International Normalized Ratio (INR) ikke godt definert i denne populasjonen. Begge, LMWH og VKA, har noen viktige ulemper. På den ene siden krever LMWH en daglig subkutan injeksjon. På den annen side trenger oralt inntatt VKA overvåking av INR-verdien. Målingen av INR-verdien hos pasienter med levercirrhose er utilstrekkelig til å veilede antikoagulasjon ettersom INR-verdien endres i forbindelse med levercirrhose.

På grunn av de oppregnede årsakene ovenfor, kan det være ønskelig å bruke direkte orale antikoagulantia (DOAC) hos pasienter med levercirrhose. DOAC trenger ikke rutinemessig INR-overvåking og kan tas oralt i en fast dose og trenger derfor ikke injeksjon. Videre har DOAC en raskere virkning enn Warfarin og viser lavere risiko for blødning.

DOAC rivaroxaban og apixaban er godkjent for forebygging av venøse tromboemboliske hendelser hos pasienter som har gjennomgått elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi, for behandling av dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) og for å forhindre tilbakevendende DVT og PE. Videre er de godkjent for forebygging av hjerneslag og systemisk emboli ved ikke-valvulært atrieflimmer. Det er viktig å merke seg at DOAC allerede brukes off label hos cirrotiske pasienter med Child Pugh klasse A og B. DOAC anbefales ikke for cirrhotiske pasienter med Child Pugh klasse C.

Det vitenskapelige beviset for bruk av DOAC hos cirrhotiske pasienter er imidlertid knappe da de fleste randomiserte studier som studerer DOAC har ekskludert pasienter med bemerkelsesverdig leversykdom og cirrhose. Derfor finnes det bare begrensede data om effekt og sikkerhet av DOAC i denne spesifikke populasjonen. Likevel eksisterer det ennå noen studier om bruk av DOAC hos cirrhotiske pasienter. Slik det ser ut nå, sier studier at det er rimelig å vurdere DOAC som et alternativ hos pasienter med kompensert levercirrhose. Ifølge dem ser DOAC ut til å være like trygge og effektive som tradisjonelle antikoagulantia hos pasienter med kompensert cirrhose, forutsatt at leverfunksjonen er innenfor Child-Pugh-stadier A eller B. Imidlertid er randomiserte studier nødvendig for å undersøke sikkerheten og effekten av DOAC i mer detaljert, spesielt for å etablere fremtidige retningslinjer for deres bruk ved cirrhose.

Bekymringene rundt bruken av DOAC hos cirrhotiske pasienter oppstår på grunn av flere årsaker. Et viktig poeng er at pasienter med levercirrhose viser hemostatiske endringer, som påvirker pro- og antikoagulanttilstand. Primær hemostase, koagulasjon og fibrinolyse påvirkes av de hemostatiske endringene. Den primære hemostasen gjennomgår både protrombotiske (økt von Willebrand-faktor) og prohemoragiske (trombocytopeni og in vitro trombocytopati) endringer og resulterer muligens i en rebalansert primær hemostase. Koagulasjonen skifter til en ganske prokoagulerende tilstand. Den reduserte aktiviteten til koagulasjonsfaktorer oppveies av en økning i faktor VIII, reduksjon av naturlige antikoagulanter, komplekse endringer i sirkulerende mikropartikler, cellefritt DNA og nøytrofile ekstracellulære feller. Når det gjelder fibrinolyse, er det ennå ikke klart om endringene skifter fibrinolyse eller ikke. Oppsummert resulterer endringene generelt i en ganske protrombotisk tilstand. En annen grunn til bekymring er at DOAC metaboliseres via leveren i forskjellige grader. De to legemidlene som vil bli undersøkt i denne studien, rivaroksaban og apixaban, metaboliseres delvis via cytokrom P450. Med tanke på dette kan farmakokinetikken og farmakodynamikken til disse DOAC endres i henhold til stadiet av levercirrhose. Dette kan muligens føre til et skifte i risiko/nytte-forholdet til DOAC for cirrhotiske pasienter.

Til nå finnes det ingen randomisert studie som sammenligner sikkerheten og effekten av DOAC versus tradisjonelle antikoagulantia. Videre, som det kan ses ovenfor, ble cirrhotiske pasienter ekskludert fra de fleste randomiserte studier som undersøkte DOAC. Denne fase 1 kliniske studien gir muligheten til å undersøke farmakokinetikk og farmakodynamikk til DOAC hos cirrhotiske pasienter. Resultatene av denne studien kan bidra til å utforme større studier i denne spesifikke pasientpopulasjonen med det endelige målet om sikker og effektiv bruk av rivaroksaban og apixaban hos pasienter med kompensert levercirrhose.