간경변증 환자의 직접 경구용 항응고제(Rivaroxaban 및 Apixaban)

배경:

간경변증은 선진국에서 이환율과 사망률이 증가하는 원인으로 전 세계적으로 14번째로 흔한 사망 원인이지만 중부 유럽에서는 4번째입니다. 간경변증 환자는 종종 항응고제를 필요로 하며 간경변증 환자에서 항응고제의 주요 적응증은 문맥 혈전증입니다.

지금까지 간경변증 환자에게 가장 많이 연구되고 사용된 항응고제는 저분자량 헤파린(LMWH)과 와파린(비타민 K 길항제, VKA)이었습니다. LMWH는 간경변증 환자에게 안전하고 효과적이며 문맥 혈전증 및 간 대상부전의 위험을 줄이고 간 기능 및 Child-Pugh 점수와 전체 생존을 개선합니다. 반면에 VKA 치료는 와파린이 높은 혈장 단백질 결합(~99%)을 갖고 시토크롬 P450 의존성 대사를 통해 주로 간에서 제거되기 때문에 간질환 환자에게 어려움이 있으며 기준선에서 INR이 종종 상승합니다. 따라서 와파린 용량과 목표 INR(International Normalized Ratio)은 이 모집단에서 잘 정의되지 않았습니다. LMWH와 VKA 둘 다 몇 가지 중요한 단점이 있습니다. 한편으로 LMWH는 매일 피하 주사가 필요합니다. 반면에 경구 섭취된 VKA는 INR 값의 모니터링이 필요합니다. 간경변증 환자에서 INR 값의 측정은 간경변증과 관련하여 INR 값이 변경되기 때문에 항응고제를 안내하기에 부적절합니다.

위에 열거한 이유 때문에 간경변증 환자에게 직접 경구용 항응고제(DOAC)를 사용하는 것이 바람직할 수 있습니다. DOAC는 일상적인 INR 모니터링이 필요하지 않으며 고정 용량으로 경구 복용할 수 있으므로 주사가 필요하지 않습니다. 또한 DOAC는 Warfarin보다 작용 개시가 빠르고 출혈 위험이 낮습니다.

DOAC 리바록사반과 아픽사반은 심부정맥혈전증(DVT)과 폐색전증(PE)의 치료, 재발성 DVT와 폐색전증의 치료를 위해 선택적인 고관절 또는 슬관절 치환 수술을 받은 환자의 정맥 혈전색전증 사건 예방용으로 승인되었습니다. 또한 비판막성 심방 세동의 경우 뇌졸중 및 전신 색전증 예방용으로 승인되었습니다. DOAC는 이미 Child Pugh 등급 A 및 B의 간경변증 환자에게 오프 라벨로 사용되고 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. DOAC는 Child Pugh 등급 C의 간경변증 환자에게는 권장되지 않습니다.

그러나 DOAC를 연구하는 대부분의 무작위 임상시험에서 현저한 간 질환 및 간경변이 있는 환자를 제외했기 때문에 간경변 환자에서 DOAC 사용에 대한 과학적 증거는 거의 없습니다. 따라서 이 특정 집단에서 DOAC의 효능과 안전성에 대한 데이터는 제한적입니다. 그럼에도 불구하고 간경변증 환자에서 DOAC 사용에 대한 일부 연구는 아직 존재하지 않습니다. 현재 연구에 따르면 대상성 간경변증 환자의 대안으로 DOAC를 고려하는 것이 합리적입니다. 그들에 따르면 DOAC는 간 기능이 Child-Pugh 단계 A 또는 B 내에 있는 대상성 간경변 환자에서 기존 항응고제만큼 안전하고 효과적인 것으로 보입니다. 그러나 DOAC의 안전성과 효능을 조사하기 위해서는 무작위 시험이 필요합니다. 특히 간경화에 대한 향후 사용 지침을 수립하기 위해 더 자세히 설명합니다.

간경변증 환자에서 DOAC 사용에 대한 우려는 여러 가지 이유로 발생합니다. 한 가지 중요한 점은 간경변증 환자가 지혈 변화를 보여 전응고 및 항응고 상태에 영향을 미친다는 것입니다. 지혈 변화로 인해 영향을 받는 것은 일차 지혈, 응고 및 섬유소용해입니다. 일차 지혈은 혈전 유발(von Willebrand 인자 증가) 및 출혈 유발(혈소판 감소증 및 체외 혈소판 병증) 변화를 모두 겪으며 아마도 재조정된 일차 지혈을 초래할 수 있습니다. 응고는 오히려 응고 촉진 상태로 이동합니다. 응고 인자의 감소된 활성은 인자 VIII의 증가, 천연 항응고제의 감소, 순환 미세입자의 복잡한 변화, 무세포 DNA 및 호중구 세포외 트랩에 의해 상쇄됩니다. 섬유소용해와 관련하여 변화가 섬유소용해를 이동시키는지 여부는 아직 명확하지 않습니다. 요약하면, 전체적인 변화는 다소 친혈전 상태를 초래합니다. 우려되는 또 다른 이유는 DOAC가 간을 통해 다양한 정도로 대사된다는 것입니다. 이번 시험에서 조사될 두 가지 약물인 리바록사반과 아픽사반은 부분적으로 시토크롬 P450을 통해 대사됩니다. 이를 고려할 때 이들 DOAC의 약동학 및 약력학은 간경변증의 단계에 따라 변할 수 있다. 이로 인해 간경변 환자에 대한 DOAC의 위험/이득 비율이 바뀔 수 있습니다.

지금까지 기존 항응고제와 DOAC의 안전성 및 효능을 비교한 무작위 시험은 없습니다. 또한 위에서 볼 수 있듯이 DOAC를 조사하는 대부분의 무작위 시험에서 간경변 환자가 제외되었습니다. 이 1상 임상 시험은 간경변 환자에서 DOAC의 약동학 및 약력학을 조사할 수 있는 기회를 제공합니다. 이 시험의 결과는 대상성 간경변증 환자에서 리바록사반과 아픽사반을 안전하고 효율적으로 사용한다는 최종 목표를 가지고 이 특정 환자 집단에서 더 큰 시험을 설계하는 데 도움이 될 수 있습니다.