重症新型コロナウイルス感染症患者における高用量コトリモキサゾールの役割

新たに発生したコロナウイルス感染症 2019 (COVID-19) は、中国の武漢で最初に確認され、219 か国に蔓延し、驚くべき数の人々が死亡しました。 世界保健機関（WHO）は、この致死的な流行はパンデミックであり、すべての人々に広範な影響を与えると宣言した。 WHOの報告によると、2021年3月30日までに確認された感染者数1億4991万744人のうち、死亡者数は315万5168人に増加した。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の病原体は、新型ベータコロナウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）であるとされている。 2003年と2012年にそれぞれ重症急性呼吸器症候群（SARS）と中東呼吸器症候群（MERS）コロナウイルスの発生に続き、この株は3番目に致死性の高い病原性ヒトコロナウイルスとなっている。 バングラデシュでは、この流行により745,322人以上の感染者が確認され、11,053人以上の死亡が報告されている。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、飛沫を介して人から人へ感染します。 この病気は呼吸器症状を特徴とし、最も一般的な症状は発熱、倦怠感、筋肉痛、空咳、呼吸困難です。

糖尿病、心血管障害、脳血管障害、がんなどの併存疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの既存の肺疾患を患っている人は、重篤な疾患を発症するリスクが高いことがわかっています。

重篤な疾患を患っている人では、敗血症性ショック、凝固障害、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、多臓器不全、さらには死に至る可能性があります。

最近の研究によると、SARSCoV-2 エンベロープ スパイク タンパク質受容体結合ドメインは、主に呼吸上皮細胞と肺胞肺細胞 2 型 (AT2) である宿主細胞のアンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) 受容体に結合します。

次に、ウイルスは感染細胞の溶解を誘導し、インターロイキン (IL) IL1、IL2、IL6、IL 7、インターフェロン ガンマ、マクロファージ炎症性タンパク質、腫瘍壊死因子アルファなどの炎症誘発性サイトカインの放出を引き起こし、宿主の炎症を開始します。免疫反応。

サイトカインストーム症候群（CSS）は、宿主の過剰な免疫反応と感染細胞の継続的な溶解の結果として、重篤な疾患の患者に発症します。 宿主細胞のミトコンドリア損傷後に放出される損傷関連分子パターン（DAMP）は、好中球および単球の細胞膜の外表面にあるホルミルペプチド受容体（FPR）を刺激し、肺への動員を引き起こします。 FPR は刺激されると組織内で活性酸素種 (ROS) の放出を引き起こし、さらに多くのサイトカインの放出につながります。

これにより広範な組織損傷が引き起こされ、空咳や発熱などの軽度の呼吸器症状が急速に急性呼吸窮迫症候群に進行し、感受性のある患者では多臓器不全が続きます。

6,400人を超える新型コロナウイルス感染症の入院患者を対象とした大規模な無作為化臨床試験では、デキサメタゾンが30日死亡率を大幅に低下させる（17%低下）ことが示された。利益は酸素補給を必要とする患者に限定されており、人工呼吸器を受けている患者ではより大きいようでした。10 その結果、デキサメタゾン（または潜在的に他のグルココルチコイド）は現在、重度のCovid-19患者の標準治療とみなされています。 1000人以上の重症新型コロナウイルス感染症患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験のデータは、抗ウイルス薬レムデシビルが臨床回復までの時間を短縮することを示した。効果は、酸素の補給を受けているが挿管されていない患者で最も大きく見えました。11 デキサメタゾンとレムデシビルの組み合わせは臨床で使用されることが増えていますが、その利点はランダム化臨床試験では示されていません。 インターロイキン 6 阻害剤であるトシリズマブは、病気の進行を大幅に軽減しませんでした。

したがって、重症の新型コロナウイルス感染症患者の管理において、医師は依然としてより良い選択肢を模索している。 重篤な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を管理する鍵は、このサイトカインストームの発生を防ぐことと、すでに損なわれている患者の肺に二次的な細菌感染が起こらないようにすることです。

コトリモキサゾールは、尿路感染症や気道感染症、日和見性ニューモシスチス肺炎、HIV/AIDS患者のトキソプラズマ症など、さまざまな病気の治療に使用される一般的な抗生物質です。 コトリモキサゾールは、トリメトプリム 1 部とスルファメトキサゾール 5 部で構成されており、有効性が高く、副作用のリスクが低い低コストの薬です。

多くの研究により、コトリモキサゾールには免疫調節作用と抗炎症作用があることが示されています。 ARROW試験では、C反応性タンパク質（CRP）やインターロイキン6などの血漿炎症誘発性マーカーが、コトリモキサゾールの継続的予防では低下することが判明し、コトリモキサゾールには抗炎症作用と免疫調節作用があることが示唆されました。

コトリモキサゾールは、FPR をブロックし、炎症細胞の動員、サイトカインの放出、損傷組織での活性酸素種 (ROS) の生成を防止することが示されています。

コトリモキサゾールは、IL-1、2、6、8、腫瘍壊死因子 - α などの炎症誘発性サイトカインを低下させるのに効果的であることも示されています。

これにより、差し迫ったCSSを防ぐことで、臨床的に重篤なCOVID-19がARDSに進行するのを防ぐことができる可能性があります。 さらに、この薬は院内感染や日和見感染の治療にも非常に効果的です。 これは、細菌の二次感染を回避することで、新型コロナウイルスがARDSに進行するのを防ぐことにも役立つ可能性があります。

44例を対象とした比較研究では、経口トリメトプリムまたはコトリモキサゾールを追加すると、重度の新型コロナウイルス感染症患者の急性肺損傷が軽減され、その結果、換気補助の必要性が減り、転帰が改善されることが示唆された。 これらの薬には直接的な抗ウイルス作用はありませんが、ARDS の予防に役立つ可能性があります。 高い吸収と肺への浸透により、最初の投与から数時間以内にプラスの効果が顕著になりました。

201人の患者を対象とした別の研究では、標準治療のみで治療した患者と比較して、標準治療とコトリモキサゾールで治療した患者では、死亡率、挿管率、入院期間、救命救急入院期間、炎症マーカーが大幅に減少したことが示された。 この研究では、優れた安全性プロファイルを備えた高用量のコトリモキサゾールが使用されました。

インドでは、重症の新型コロナウイルス感染症患者を対象としたコトリモキサゾールのランダム化対照試験が進行中で、結果が待たれている(臨床試験登録-インドID CTRI/2020/10/028297)。

著者とチームが主導する別のランダム化対照試験が現在進行中であり、そこではより低用量のコトリモキサゾールが使用されている(ClinicalTrials.gov) 高用量のコトリモキサゾールは、その抗炎症作用と免疫調節作用により、重篤な新型コロナウイルス感染症患者におけるサイトカインストーム症候群の形での過剰な免疫反応の予防に潜在的な役割を果たす可能性があります。

理論的根拠:

SARS-COV2 によって引き起こされるコロナウイルス感染症 (COVID-19) は、伝染性が高く、致死性の可能性が高い病気であり、現在、世界の公衆衛生コミュニティで広範な懸念を引き起こしています。 バングラデシュのパンデミック状況も急速に変化しており、陽性者数と死亡者数は日に日に増加している。 この致死性の高いウイルス感染症に対する特別な管理法は、現時点ではまだありません。 ただし、患者の回復にプラスの影響を与える可能性のある薬がいくつかあります。 しかし、これらの薬剤の有効性を調査した大規模なランダム化対照試験では、特に死亡率の利益と費用対効果に関して、あまり有望な結果は得られていない。 このパンデミックの状況と闘うために、私たちは依然としてより良い治療法を必要としています。 コトリモキサゾールは、60 年以上臨床現場で使用されている実証済みの抗生物質で、広範囲の細菌に対して効果があります。 コトリモキサゾールには、抗菌特性に加えて、抗炎症特性および免疫調節特性もあります。 以前の研究では、コトリモキサゾールはインターロイキン 1、6 (IL-1、IL-6) および腫瘍壊死因子 α (TNF α) を阻害することにより抗サイトカイン効果を発揮することが示されています。 これらは、重症の 新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) 患者で特定される主なサイトカインです。 コトリモキサゾールは一部の症例報告でARDS患者の臨床転帰を改善することが示されているため、新型コロナウイルス感染症患者の臨床転帰の改善に役立つ可能性がある。 新型コロナウイルス感染症に関連する生命を脅かす症状を効果的に予防するために、新旧のさまざまな治療薬の有効性が世界中で研究されています。 コトリモキサゾールは、その免疫調節効果、低コスト、優れた安全性プロファイルにより、研究対象として理想的な候補となる可能性があります。 この薬剤が酸素需要を減らしたり、重症の新型コロナウイルス感染症患者の入院期間を短縮したりすることができれば、バングラデシュのような資源に制約のあるパンデミックの時代に間違いなくプラスの影響を与えるだろう。 この研究により、高用量コトリモキサゾールの安全性と有効性に関する新たなデータが得られ、新型コロナウイルス感染症の効果的な治療プロトコルの開発に役立つことが期待されます。

研究の質問:

重症の新型コロナウイルス感染症患者において、高用量のコトリモキサゾールには有益な役割があるのでしょうか?

目的:

一般的な目的 重篤な新型コロナウイルス感染症患者における標準治療に加えて高用量のコトリモキサゾールの役割を比較することと、プラセボを併用した標準治療とを比較すること。

具体的な目的:

重症の covid 19 患者のベースラインの特徴を比較するため。

標準治療に加えて高用量のコトリモキサゾールで治療を受けた患者と、標準治療とプラセボを併用した患者の入院期間を比較する。

標準治療に加えて高用量のコトリモキサゾールで治療された患者と、プラセボを併用した標準治療を受けた患者における高流量鼻カニューレによる酸素サポートの必要性を比較する。

標準治療に加えて高用量のコトリモキサゾールで治療される患者と、プラセボを併用した標準治療を受ける患者の換気サポート（非侵襲的換気と侵襲的換気）の要件を比較する。

標準治療に加えて高用量のコトリモキサゾールで治療された重症の新型コロナウイルス感染症患者の死亡率と、標準治療とプラセボを併用した場合の死亡率を評価する。

標準治療に加えてコトリモキサゾールで治療を受けた患者と、プラセボと併用した標準治療を受けた患者の生理学的および生化学的パラメータの変化を評価する。

標準治療に加えて高用量のコトリモキサゾールで治療された場合と、標準治療とプラセボを併用した場合の薬物の副作用を調べるため。

方法と手順:

研究デザイン: 単一施設介入二重盲検プラセボ対照ランダム化試験。

学習期間: 6 か月。 研究場所：バンガバンドゥ・シェイク・ムジブ医科大学（BSMMU）の医学部（Covidユニット） 研究期間：プロトコール承認後6ヶ月 サンプリング手法：ランダムサンプリングに続いて、患者は1:1の比率でいずれかの経口投与に割り当てられる標準治療に加えて高用量のコトリモキサゾール、または標準治療とプラセボを併用

サンプルサイズ：

現在の試験における検出力計算の合理的な推定値を提供するために、入院期間が約 25% 減少したことを示した最近の 新型コロナウイルス感染症に関する研究のデータを使用しました。現在の介入による同様の変化に基づいて、合計90%を超える検出力で有意な差を検出するには、94人の参加者が必要となります。 50 人の個人からのデータを使用してこれらの仮定をテストするために中間検出力分析を実行し、検出力が予想より低い場合はサンプル サイズを調整します。

少なくとも合計 94 人の研究対象集団が研究に含まれます。