De rol van hooggedoseerde co-trimoxazol bij ernstige covid-19-patiënten

De nieuw opgekomen Coronavirus-ziekte 2019 (COVID-19), die voor het eerst werd geïdentificeerd in Wuhan, China, heeft zich door 219 landen verspreid en een duizelingwekkend aantal mensen gedood. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft de dodelijke uitbraak uitgeroepen tot een pandemie, met verstrekkende gevolgen voor alle mensen. Volgens rapporten van de WHO was het aantal sterfgevallen op 30 maart 2021 gestegen tot 3.155.168 van de 149.910.744 bevestigde gevallen.

De ziekteverwekker voor COVID-19 is beschreven als het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), een nieuw bèta-coronavirus. Na de uitbraken van het ernstige acute respiratoire syndroom (SARS) en het Midden-Oosten respiratoir syndroom (MERS) coronavirussen in respectievelijk 2003 en 2012, is deze stam het derde meest dodelijke pathogene menselijke coronavirus geweest. In Bangladesh heeft de uitbraak meer dan 745.322 bevestigde gevallen besmet, met meer dan 11.053 gemelde sterfgevallen.

COVID-19 wordt van persoon tot persoon verspreid via ademhalingsdruppeltjes. De ziekte wordt gekenmerkt door ademhalingssymptomen, waarvan koorts, vermoeidheid, spierpijn, droge hoest en kortademigheid de meest voorkomende zijn.

Mensen met comorbiditeiten zoals diabetes, cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, kankers en reeds bestaande longziekten zoals chronische obstructieve longziekte (COPD) hebben een groter risico op het ontwikkelen van ernstige vormen van de ziekte.

Septische shock, stollingsstoornissen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), multi-orgaanfalen en zelfs de dood kunnen voorkomen bij mensen met een ernstige ziekte.

Volgens recent onderzoek bindt het SARSCoV-2-enveloppe-eiwitreceptorbindende domein zich aan de angiotensine-converterend-enzym-2-receptoren (ACE2-receptoren) van de gastheercellen, voornamelijk respiratoire epitheelcellen en alveolaire pneumocyten type 2 (AT2).

Het virus induceert vervolgens lysis van de geïnfecteerde cellen, waardoor pro-inflammatoire cytokines vrijkomen, zoals interleukine (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, interferon-gamma, macrofaag-inflammatoire eiwitten, tumornecrosefactor-alfa en andere, waardoor de ontstekingsreactie van de gastheer wordt geïnitieerd. immuun reactie.

Een cytokinestormsyndroom (CSS) ontwikkelt zich bij patiënten met ernstige vormen van de ziekte als gevolg van de overmatige immuunrespons van de gastheer in combinatie met voortdurende lysis van de geïnfecteerde cellen. Damage Associated Molecular Patterns (DAMP's) die vrijkomen na mitochondriaal letsel in gastheercellen stimuleren Formyl Peptide Receptors (FPR's) op het buitenoppervlak van de celmembranen van neutrofielen en monocyten, waardoor ze naar de longen worden gerekruteerd. FPR's veroorzaken de afgifte van reactieve zuurstofspecies (ROS) in het weefsel wanneer ze worden gestimuleerd, wat leidt tot de afgifte van nog meer cytokines.

Dit veroorzaakt uitgebreide weefselbeschadiging, waardoor milde ademhalingssymptomen zoals droge hoest en koorts snel overgaan in acuut ademhalingsnoodsyndroom, gevolgd door meervoudig orgaanfalen bij gevoelige patiënten.

Een groot, gerandomiseerd klinisch onderzoek met meer dan 6400 in het ziekenhuis opgenomen patiënten met Covid-19 toonde aan dat dexamethason de mortaliteit na 30 dagen aanzienlijk verminderde (17% reductie); voordeel was beperkt tot patiënten die zuurstofsuppletie nodig hadden en leek groter bij patiënten die mechanische beademing kregen.10 Bijgevolg wordt dexamethason (of mogelijk andere glucocorticoïden) nu beschouwd als de standaardbehandeling voor patiënten met ernstige Covid-19. Gegevens van een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met meer dan 1000 patiënten met ernstige Covid-19 toonden aan dat het antivirale middel remdesivir de tijd tot klinisch herstel verkortte; het voordeel leek het grootst bij patiënten die aanvullende zuurstof kregen maar niet waren geïntubeerd combinatie van dexamethason en remdesivir wordt steeds vaker klinisch gebruikt, maar het voordeel ervan is niet aangetoond in gerandomiseerde klinische onderzoeken. Tocilizumab, een interleukine-6-remmer, verminderde de ziekteprogressie niet significant.

Daarom zijn artsen bij het behandelen van ernstige Covid-19-patiënten nog steeds op zoek naar betere opties. De sleutel tot het beheersen van ernstige COVID-19 is om te voorkomen dat deze cytokinestorm optreedt, en om ervoor te zorgen dat er geen secundaire bacteriële infecties zijn in de reeds aangetaste longen van de patiënt.

Cotrimoxazol is een veelgebruikt antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van een verscheidenheid aan ziekten, waaronder urineweg- en luchtweginfecties en opportunistische pneumocystis-pneumonie, en toxoplasmose bij hiv/aids-patiënten. Samengesteld uit één deel Trimethoprim en vijf delen Sulfamethoxazol, is Cotrimoxazol een goedkoop medicijn met een goede effectiviteit en een laag risico op bijwerkingen.

Veel studies hebben aangetoond dat Cotrimoxazol immunomodulerende en ontstekingsremmende eigenschappen heeft. In de ARROW-studie bleken plasmapro-inflammatoire markers zoals C-reactief proteïne (CRP) en interleukine 6 lager te zijn bij continue cotrimoxazolprofylaxe, wat impliceert dat het ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen heeft.

Van cotrimoxazol is aangetoond dat het FPR's blokkeert, waardoor het rekruteren van ontstekingscellen, het vrijkomen van cytokines en de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) in beschadigd weefsel wordt voorkomen.

Van cotrimoxazol is ook aangetoond dat het effectief is bij het verlagen van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, 2, 6, 8 en Tumor Necrosis Factor - α.

Dit zou kunnen voorkomen dat de klinisch ernstige COVID-19 zich ontwikkelt tot ARDS door de op handen zijnde CSS te voorkomen. Bovendien is het medicijn zeer effectief bij de behandeling van nosocomiale en opportunistische infecties. Dit zou ook kunnen helpen voorkomen dat COVID zich ontwikkelt tot ARDS door secundaire bacteriële infectie te voorkomen.

Een vergelijkend onderzoek met 44 gevallen suggereerde dat het toevoegen van oraal trimethoprim of cotrimoxazol acuut longletsel vermindert bij patiënten met ernstige COVID-19, wat resulteert in een verminderde behoefte aan beademingsondersteuning en verbeterde resultaten. Deze medicijnen hebben geen directe antivirale eigenschappen, maar ze kunnen ARDS helpen voorkomen. De positieve effecten waren binnen enkele uren na de eerste dosis merkbaar vanwege hun hoge absorptie en longpenetratie.

Een andere studie waarbij 201 patiënten betrokken waren, toonde een significante vermindering van de mortaliteit, het aantal intubaties, de duur van het ziekenhuisverblijf en het verblijf op de intensive care en ontstekingsmarkers bij de patiënten die werden behandeld met cotrimoxazol in combinatie met de standaardbehandeling in vergelijking met de patiënten die alleen met de standaardbehandeling werden behandeld. In deze studie werd een hogere dosis cotrimoxazol gebruikt met een uitstekend veiligheidsprofiel.

Een gerandomiseerde controlestudie met cotrimoxazol bij patiënten met ernstige COVID-19 is aan de gang in India en de resultaten worden afgewacht (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

Een ander gerandomiseerd controleonderzoek is momenteel aan de gang onder leiding van de auteur en het team, waarbij een lagere dosis Cotrimoxazol wordt gebruikt (ClinicalTrials.gov Identifier NCT04470531).20 Hoge doses co-trimoxazol kunnen mogelijk een rol spelen bij het voorkomen van de overdreven immuunrespons in de vorm van het cytokinestormsyndroom bij patiënten met ernstige COVID-19 door het ontstekingsremmende en immunomodulerende effect.

RATIONALE:

Corona-virusziekte (COVID-19), veroorzaakt door SARS-COV2, is een zeer overdraagbare en potentieel dodelijke ziekte die momenteel wijdverspreide bezorgdheid baart in de wereldwijde volksgezondheidsgemeenschap. De pandemische situatie in Bangladesh verandert ook snel, met positieve gevallen en sterfgevallen die met de dag toenemen. Er is nog geen specifiek beheer voor deze zeer dodelijke virale infectie. Er zijn echter enkele medicijnen die een positieve invloed kunnen hebben op het herstel van de patiënt. Maar grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die de werkzaamheid van die middelen onderzoeken, hebben niet veel veelbelovende resultaten opgeleverd, vooral als het gaat om mortaliteitsvoordeel en kosteneffectiviteit. We hebben nog steeds behoefte aan betere therapieën om deze pandemische situatie te bestrijden. Co-trimoxazol is een beproefd antibioticum dat al meer dan 60 jaar in de klinische praktijk wordt gebruikt en effectief is tegen een breed scala aan bacteriën. Naast zijn antimicrobiële eigenschappen heeft co-trimoxazol ook ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen. In eerdere studies is aangetoond dat co-trimoxazol een anti-cytokine-effect uitoefent door interleukine 1, 6 (IL-1, IL-6) en Tumor Necrosis Factor α (TNF α) te remmen. Dit zijn de belangrijkste cytokines die zijn geïdentificeerd bij patiënten met ernstige COVID-19. Omdat is aangetoond dat cotrimoxazol de klinische resultaten bij ARDS-patiënten in sommige casusrapporten verbetert, bestaat de kans dat het de klinische resultaten bij COVID-19-patiënten kan helpen verbeteren. De werkzaamheid van een verscheidenheid aan oude en nieuwe therapeutische middelen wordt over de hele wereld bestudeerd om de levensbedreigende aandoeningen die verband houden met COVID-19 effectief te voorkomen. Vanwege het immunomodulerende effect, de lage kosten en het goede veiligheidsprofiel kan co-trimoxazol een ideale kandidaat zijn om te onderzoeken. Als kan worden gevonden dat dit middel de zuurstofbehoefte vermindert of de duur van het ziekenhuisverblijf van ernstige Covid-19-patiënten verkort, zal dit zeker een positief effect hebben in het tijdperk van pandemie in een omgeving met beperkte middelen zoals Bangladesh. Dit onderzoek zal nieuwe gegevens opleveren over de veiligheid en effectiviteit van hooggedoseerde co-trimoxazol, die hopelijk zullen helpen bij het ontwikkelen van een effectief behandelprotocol voor COVID-19-infectie.

Onderzoeksvraag:

Is er een gunstige rol van hoge doses co-trimoxazol bij patiënten met ernstige COVID-19?

Doelstellingen:

Algemene doelstellingen Vergelijking van de rol van hoge doses co-trimoxazol bij patiënten met ernstige COVID-19 als aanvulling op de standaardbehandeling versus de standaardbehandeling samen met placebo.

Specifieke doelen:

Om de basislijnkenmerken te vergelijken bij patiënten met ernstige covid 19.

Vergelijking van de verblijfsduur van patiënten die worden behandeld met een hoge dosis co-trimoxazol als aanvulling op de standaardbehandeling versus de standaardbehandeling samen met placebo.

Vergelijken van de behoefte aan zuurstofondersteuning door een neuscanule met een hoog debiet die wordt behandeld met een hoge dosis co-trimoxazol naast de standaardbehandeling versus de standaardbehandeling samen met placebo.

Vergelijken van de behoefte aan beademingsondersteuning (niet-invasieve en invasieve beademing) die worden behandeld met een hoge dosis co-trimoxazol naast de standaardbehandeling versus de standaardbehandeling samen met placebo.

Om de mortaliteit te beoordelen bij patiënten met ernstige COVID-19 die worden behandeld met een hoge dosis co-trimoxazol naast de standaardbehandeling versus de standaardbehandeling samen met placebo.

Om de veranderingen in de fysiologische en biochemische parameters te beoordelen die worden behandeld met co-trimoxazol als aanvulling op de standaardbehandeling versus standaardbehandeling samen met placebo.

Om bijwerkingen te achterhalen van geneesmiddelen die worden behandeld met een hoge dosis co-trimoxazol als aanvulling op de standaardbehandeling versus de standaardbehandeling samen met placebo.

Methoden en procedure:

Onderzoeksopzet: Interventionele dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie in één centrum.

Studieduur: Zes maanden. Plaats van studie: Afdeling Geneeskunde (Covid Unit) van de Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU) Studieperiode: Zes maanden na goedkeuring van het protocol Bemonsteringstechniek: Willekeurige bemonstering gevolgd door patiënten zal worden toegewezen in een verhouding van 1:1 aan ofwel orale hoge dosis co-trimoxazol als aanvulling op standaardtherapie of standaardtherapie samen met placebo

Steekproefgrootte:

Om redelijke schattingen te geven voor de powerberekening in de huidige proef, hebben we gegevens gebruikt van een recent COVID-19-onderzoek waaruit bleek dat de verblijfsduur met ongeveer 25% afnam. Op basis van een vergelijkbare verandering met de huidige interventie schatten we dat een totaal van 94 deelnemers zou nodig zijn om een ​​significant verschil met meer dan 90% vermogen te detecteren. We zullen een tussentijdse poweranalyse uitvoeren om deze aannames te testen, met behulp van gegevens van 50 personen, en de steekproefomvang aanpassen als de power lager is dan verwacht.

Ten minste de totale onderzoekspopulatie van 94 zal voor het onderzoek worden opgenomen.