Die Rolle von hochdosiertem Cotrimoxazol bei Patienten mit schwerer Covid-19-Erkrankung

Die neu aufgetretene Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), die erstmals in Wuhan, China, festgestellt wurde, hat 219 Länder erfasst und eine erschreckende Zahl von Menschen getötet. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat den tödlichen Ausbruch zur Pandemie erklärt, mit weitreichenden Folgen für alle Menschen. Nach Angaben der WHO stieg die Zahl der Todesfälle bis zum 30. März 2021 auf 3.155.168 von 149.910.744 bestätigten Fällen.

Der Erreger von COVID-19 wurde als das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) beschrieben, ein neues Beta-Coronavirus. Nach den Ausbrüchen der Coronaviren „Severe Acute Respiratory Syndrome“ (SARS) und „Middle East Respiratory Syndrome“ (MERS) in den Jahren 2003 bzw. 2012 war dieser Stamm das dritttödlichste pathogene menschliche Coronavirus. In Bangladesch hat der Ausbruch über 745.322 bestätigte Fälle infiziert und über 11.053 Todesfälle gemeldet.

COVID-19 wird durch Atemtröpfchen von Mensch zu Mensch übertragen. Die Krankheit ist durch Atemwegsbeschwerden gekennzeichnet, die häufigsten sind Fieber, Müdigkeit, Myalgie, trockener Husten und Atemnot.

Menschen mit Begleiterkrankungen wie Diabetes, Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen, Krebs und vorbestehenden Lungenerkrankungen wie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) haben nachweislich ein höheres Risiko, schwere Formen der Erkrankung zu entwickeln.

Bei Menschen mit schweren Erkrankungen kann es zu septischem Schock, Gerinnungsstörungen, akutem Atemnotsyndrom (ARDS), Multiorganversagen und sogar zum Tod kommen.

Jüngsten Forschungsergebnissen zufolge bindet die SARSCoV-2-Hüll-Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne an die Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptoren (ACE2) der Wirtszellen, bei denen es sich hauptsächlich um respiratorische Epithelzellen und alveoläre Pneumozyten Typ 2 (AT2) handelt.

Das Virus induziert dann die Lyse der infizierten Zellen, wodurch proinflammatorische Zytokine wie Interleukin (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, Interferon Gamma, Makrophagen-Entzündungsproteine, Tumornekrosefaktor Alpha und andere freigesetzt werden, wodurch die Entzündung des Wirts ausgelöst wird Immunreaktion.

Ein Zytokinsturmsyndrom (CSS) entwickelt sich bei Patienten mit schweren Formen der Krankheit als Folge der übermäßigen Immunantwort des Wirts in Kombination mit der anhaltenden Lyse der infizierten Zellen. Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs), die nach einer mitochondrialen Verletzung in Wirtszellen freigesetzt werden, stimulieren Formylpeptidrezeptoren (FPRs) auf der Außenfläche der Zellmembranen von Neutrophilen und Monozyten und bewirken deren Rekrutierung in die Lunge. FPRs bewirken bei Stimulation die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im Gewebe, was zur Freisetzung von noch mehr Zytokinen führt.

Dies führt zu erheblichen Gewebeschäden, die zu leichten Atemwegsbeschwerden wie trockenem Husten und Fieber führen und sich schnell zu einem akuten Atemnotsyndrom entwickeln, gefolgt von Multiorganversagen bei anfälligen Patienten.

Eine große, randomisierte klinische Studie mit mehr als 6400 hospitalisierten Patienten mit Covid-19 zeigte, dass Dexamethason die 30-Tage-Mortalität signifikant reduzierte (17 % Reduktion); Der Nutzen beschränkte sich auf Patienten, die eine Sauerstoffergänzung benötigten, und schien größer bei Patienten zu sein, die eine mechanische Beatmung erhielten.10 Folglich gilt Dexamethason (oder möglicherweise andere Glukokortikoide) heute als Standardbehandlung für Patienten mit schwerer Covid-19-Erkrankung. Daten aus einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit mehr als 1000 Patienten mit schwerem Covid-19 zeigten, dass der antivirale Wirkstoff Remdesivir die Zeit bis zur klinischen Genesung verkürzte; Der Nutzen schien am größten bei Patienten zu sein, die zusätzlichen Sauerstoff erhielten, aber nicht intubiert waren.11Die Die Kombination von Dexamethason und Remdesivir wird zunehmend klinisch eingesetzt, ihr Nutzen wurde jedoch in randomisierten klinischen Studien nicht nachgewiesen. Tocilizumab, ein Interleukin-6-Inhibitor, reduzierte das Fortschreiten der Krankheit nicht signifikant.

Daher suchen Ärzte bei der Behandlung schwerer Covid-19-Patienten immer noch nach besseren Optionen. Der Schlüssel zur Bewältigung schwerer COVID-19-Erkrankungen besteht darin, das Auftreten dieses Zytokinsturms zu verhindern und sicherzustellen, dass es in den bereits geschwächten Lungen des Patienten nicht zu sekundären bakteriellen Infektionen kommt.

Cotrimoxazol ist ein weit verbreitetes Antibiotikum zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, darunter Harnwegs- und Atemwegsinfektionen sowie opportunistische Pneumocystis-Pneumonie und Toxoplasmose bei HIV/AIDS-Patienten. Cotrimoxazol besteht aus einem Teil Trimethoprim und fünf Teilen Sulfamethoxazol und ist ein kostengünstiges Medikament mit guter Wirksamkeit und geringem Nebenwirkungsrisiko.

Viele Studien haben gezeigt, dass Cotrimoxazol immunmodulatorische und entzündungshemmende Eigenschaften hat. In der ARROW-Studie wurde festgestellt, dass entzündungsfördernde Plasmamarker wie C-reaktives Protein (CRP) und Interleukin 6 bei kontinuierlicher Cotrimoxazol-Prophylaxe niedriger ausfallen, was darauf hindeutet, dass es entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften hat.

Cotrimoxazol blockiert nachweislich FPRs und verhindert so die Rekrutierung von Entzündungszellen, die Freisetzung von Zytokinen und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in geschädigtem Gewebe.

Cotrimoxazol hat sich auch als wirksam bei der Senkung entzündungsfördernder Zytokine wie IL-1, 2, 6, 8 und des Tumornekrosefaktors α erwiesen.

Dies könnte verhindern, dass die klinisch schwerwiegende COVID-19-Erkrankung zu ARDS fortschreitet, indem das drohende CSS verhindert wird. Darüber hinaus ist das Medikament sehr wirksam bei der Behandlung nosokomialer und opportunistischer Infektionen. Dies könnte auch dazu beitragen, das Fortschreiten von COVID zu ARDS zu verhindern, indem eine sekundäre bakterielle Infektion vermieden wird.

Eine Vergleichsstudie mit 44 Fällen ergab, dass die Zugabe von oralem Trimethoprim oder Cotrimoxazol die akute Lungenschädigung bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung reduziert, was zu einem geringeren Bedarf an Beatmungsunterstützung und besseren Ergebnissen führt. Diese Medikamente haben keine direkten antiviralen Eigenschaften, können aber zur Vorbeugung von ARDS beitragen. Die positiven Effekte machten sich aufgrund der hohen Absorption und Penetration in die Lunge bereits wenige Stunden nach der ersten Dosis bemerkbar.

Eine weitere Studie mit 201 Patienten zeigte eine signifikante Verringerung der Mortalität, der Intubationsrate, der Dauer des Krankenhaus- und Intensivaufenthalts sowie der Entzündungsmarker bei den Patienten, die zusätzlich zur Standardbehandlung mit Cotrimoxazol behandelt wurden, im Vergleich zu den Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten. In dieser Studie wurde eine höhere Dosis Cotrimoxazol mit ausgezeichnetem Sicherheitsprofil verwendet.

In Indien läuft derzeit eine randomisierte Kontrollstudie mit Cotrimoxazol bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung. Die Ergebnisse werden erwartet (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

Derzeit läuft eine weitere randomisierte Kontrollstudie unter der Leitung des Autors und seines Teams, in der eine niedrigere Dosis Cotrimoxazol verwendet wird (ClinicalTrials.gov Kennung NCT04470531).20 Hochdosiertes Cotrimoxazol kann aufgrund seiner entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Wirkung möglicherweise eine Rolle bei der Verhinderung der übersteigerten Immunantwort in Form des Zytokinsturmsyndroms bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung spielen.

BEGRÜNDUNG:

Die durch SARS-COV2 verursachte Coronavirus-Krankheit (COVID-19) ist eine hochgradig übertragbare und potenziell tödliche Krankheit, die derzeit in der globalen öffentlichen Gesundheitsgemeinschaft große Besorgnis erregt. Auch die Pandemiesituation in Bangladesch verändert sich rasch, und die Zahl der positiven Fälle und Todesfälle steigt von Tag zu Tag. Für diese äußerst tödliche Virusinfektion gibt es bislang keine spezifische Behandlung. Es gibt jedoch einige Medikamente, die sich positiv auf die Genesung des Patienten auswirken können. Aber große randomisierte kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit dieser Wirkstoffe untersuchen, haben keine vielversprechenden Ergebnisse erzielt, insbesondere wenn es um Mortalitätsvorteile und Kosteneffizienz geht. Wir brauchen immer noch bessere Therapeutika, um diese Pandemiesituation zu bekämpfen. Cotrimoxazol ist ein bewährtes Antibiotikum, das seit über 60 Jahren in der klinischen Praxis eingesetzt wird und gegen eine Vielzahl von Bakterien wirksam ist. Cotrimoxazol hat neben seinen antimikrobiellen Eigenschaften auch entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften. In früheren Studien wurde gezeigt, dass Cotrimoxazol eine Anti-Zytokin-Wirkung durch Hemmung von Interleukin 1, 6 (IL-1, IL-6) und Tumornekrosefaktor α (TNF α) ausübt. Dies sind die wichtigsten Zytokine, die bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung identifiziert wurden. Da in einigen Fallberichten gezeigt wurde, dass Cotrimoxazol die klinischen Ergebnisse bei ARDS-Patienten verbessert, besteht die Möglichkeit, dass es zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei COVID-19-Patienten beiträgt. Weltweit wird die Wirksamkeit verschiedener alter und neuer Therapeutika untersucht, um den lebensbedrohlichen Erkrankungen im Zusammenhang mit COVID-19 wirksam vorzubeugen. Aufgrund seiner immunmodulatorischen Wirkung, seiner geringen Kosten und seines guten Sicherheitsprofils könnte Cotrimoxazol ein idealer Kandidat für die Untersuchung sein. Wenn sich herausstellt, dass dieser Wirkstoff den Sauerstoffbedarf senkt oder die Krankenhausaufenthaltsdauer von schwer an Covid-19 erkrankten Patienten verkürzt, wird dies im Zeitalter der Pandemie in ressourcenknappen Gegenden wie Bangladesch definitiv positive Auswirkungen haben. Diese Forschung wird neue Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von hochdosiertem Cotrimoxazol liefern, die hoffentlich bei der Entwicklung eines wirksamen Behandlungsprotokolls für eine COVID-19-Infektion helfen werden.

Fragestellung:

Gibt es eine positive Wirkung von hochdosiertem Cotrimoxazol bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung?

Ziele:

Allgemeine Ziele Vergleich der Rolle von hochdosiertem Cotrimoxazol bei Patienten mit schwerem COVID-19 zusätzlich zur Standardbehandlung mit der Standardbehandlung zusammen mit Placebo.

Bestimmte Ziele:

Vergleich der Ausgangsmerkmale bei Patienten mit schwerer Covid-19-Erkrankung.

Vergleich der Aufenthaltsdauer derjenigen, die zusätzlich zur Standardbehandlung mit hochdosiertem Cotrimoxazol behandelt werden, mit der Standardbehandlung zusammen mit Placebo.

Vergleich des Bedarfs an Sauerstoffunterstützung durch eine High-Flow-Nasenkanüle bei Patienten, die zusätzlich zur Standardbehandlung mit hochdosiertem Cotrimoxazol behandelt werden, mit der Standardbehandlung zusammen mit Placebo.

Vergleich des Bedarfs an Beatmungsunterstützung (nicht-invasive und invasive Beatmung), die zusätzlich zur Standardbehandlung mit hochdosiertem Cotrimoxazol behandelt werden, mit der Standardbehandlung zusammen mit Placebo.

Zur Beurteilung der Mortalität bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung, die zusätzlich zur Standardbehandlung mit hochdosiertem Cotrimoxazol behandelt werden, im Vergleich zur Standardbehandlung zusammen mit Placebo.

Zur Beurteilung der Veränderungen der physiologischen und biochemischen Parameter werden Personen, die zusätzlich zur Standardbehandlung mit Cotrimoxazol behandelt werden, im Vergleich zur Standardbehandlung zusammen mit Placebo behandelt.

Um die Nebenwirkungen von Arzneimitteln herauszufinden, die zusätzlich zur Standardbehandlung mit hochdosiertem Cotrimoxazol behandelt werden, im Vergleich zur Standardbehandlung zusammen mit Placebo.

Methoden und Vorgehensweise:

Studiendesign: Interventionelle, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie mit einem Zentrum.

Studiendauer: Sechs Monate. Studienort: Medizinische Abteilung (Covid Unit) der Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU) Studiendauer: Sechs Monate nach Genehmigung des Protokolls Probenahmetechnik: Zufällige Stichproben, gefolgt von den Patienten, werden im Verhältnis 1:1 einer oralen Studie zugeteilt hochdosiertes Cotrimoxazol zusätzlich zur Standardtherapie oder Standardtherapie zusammen mit Placebo

Probengröße:

Um vernünftige Schätzungen für die Leistungsberechnung in der aktuellen Studie zu liefern, haben wir Daten aus einer aktuellen COVID-19-Studie verwendet, die eine Verkürzung der Verweildauer um etwa 25 % zeigte. Basierend auf ähnlichen Veränderungen bei der aktuellen Intervention haben wir die Gesamtzahl geschätzt Es wären 94 Teilnehmer erforderlich, um einen signifikanten Unterschied mit einer Leistung von über 90 % festzustellen. Wir werden eine vorläufige Power-Analyse durchführen, um diese Annahmen zu testen, indem wir Daten von 50 Personen verwenden, und die Stichprobengröße anpassen, wenn die Power geringer als erwartet ist.

Insgesamt werden mindestens 94 Studienteilnehmer in die Studie einbezogen.