Le rôle du co-trimoxazole à forte dose chez les patients atteints de Covid-19 sévère

La nouvelle maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), qui a été identifiée pour la première fois à Wuhan, en Chine, a balayé 219 pays, tuant un nombre impressionnant de personnes. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré que cette épidémie mortelle était une pandémie, avec des conséquences considérables pour tous. Selon les rapports de l'OMS, le nombre de décès était passé à 3 155 168 au 30 mars 2021, sur 149 910 744 cas confirmés.

L'agent pathogène du COVID-19 a été décrit comme le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), un nouveau bêta-coronavirus. Suite aux épidémies de coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) en 2003 et 2012, respectivement, cette souche a été le troisième coronavirus humain pathogène le plus mortel. Au Bangladesh, l'épidémie a infecté plus de 745 322 cas confirmés, avec plus de 11 053 décès signalés.

Le COVID-19 se transmet d'une personne à l'autre par les gouttelettes respiratoires. La maladie se caractérise par des symptômes respiratoires dont les plus courants sont la fièvre, la fatigue, la myalgie, la toux sèche et la dyspnée.

Il a été démontré que les personnes atteintes de comorbidités telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires, les cancers et les maladies pulmonaires préexistantes telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ont un risque plus élevé de développer des formes graves de la maladie.

Un choc septique, des troubles de la coagulation, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une défaillance multiviscérale et même la mort peuvent survenir chez les personnes atteintes d'une maladie grave.

Selon des recherches récentes, le domaine de liaison du récepteur de la protéine de pointe de l'enveloppe SARSCoV-2 se lie aux récepteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) des cellules hôtes, qui sont principalement des cellules épithéliales respiratoires et des pneumocytes alvéolaires de type 2 (AT2).

Le virus induit alors la lyse des cellules infectées, provoquant la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, l'interféron gamma, les protéines inflammatoires des macrophages, le facteur de nécrose tumorale alpha et d'autres, initiant le processus inflammatoire de l'hôte. réponse immunitaire.

Un syndrome de tempête de cytokines (CSS) se développe chez les patients atteints de formes sévères de la maladie en raison d'une réponse immunitaire excessive de l'hôte associée à une lyse continue des cellules infectées. Les modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) libérés après une lésion mitochondriale dans les cellules hôtes stimulent les récepteurs formyl-peptidiques (FPR) sur la surface externe des neutrophiles et des membranes cellulaires des monocytes, provoquant leur recrutement dans les poumons. Les FPR provoquent la libération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les tissus lorsqu'ils sont stimulés, ce qui entraîne la libération d'encore plus de cytokines.

Cela provoque des lésions tissulaires étendues, entraînant des symptômes respiratoires légers comme la toux sèche et la fièvre qui évoluent rapidement vers le syndrome de détresse respiratoire aiguë, suivi d'une défaillance multiviscérale chez les patients sensibles.

Un vaste essai clinique randomisé impliquant plus de 6400 patients hospitalisés atteints de Covid-19 a montré que la dexaméthasone réduisait significativement la mortalité à 30 jours (réduction de 17 % ); le bénéfice était limité aux patients nécessitant une supplémentation en oxygène et semblait plus important chez les patients sous ventilation mécanique.10 Par conséquent, la dexaméthasone (ou potentiellement d'autres glucocorticoïdes) est désormais considérée comme la norme de soins pour les patients atteints de Covid-19 sévère. Les données d'un essai randomisé contrôlé par placebo impliquant plus de 1000 patients atteints de Covid-19 sévère ont montré que l'agent antiviral remdesivir réduisait le temps de récupération clinique ; le bénéfice semblait le plus grand chez les patients qui recevaient de l'oxygène supplémentaire mais n'étaient pas intubés.11 La combinaison de dexaméthasone et de remdesivir est de plus en plus utilisée en clinique, mais son bénéfice n'a pas été démontré dans des essais cliniques randomisés. Le tocilizumab, un inhibiteur de l'interleukine-6, n'a pas significativement réduit la progression de la maladie.

Par conséquent, dans la prise en charge des patients atteints de Covid-19 graves, les médecins recherchent toujours de meilleures options. La clé de la gestion du COVID-19 sévère est d'empêcher cette tempête de cytokines de se produire, ainsi que de s'assurer qu'il n'y a pas d'infections bactériennes secondaires dans les poumons déjà compromis du patient.

Le cotrimoxazole est un antibiotique couramment utilisé pour traiter diverses maladies, notamment les infections des voies urinaires et respiratoires, la pneumonie opportuniste à pneumocystis et la toxoplasmose chez les patients atteints du VIH/sida. Composé d'une partie de triméthoprime et de cinq parties de sulfaméthoxazole, le cotrimoxazole est un médicament peu coûteux avec une bonne efficacité et un faible risque d'effets secondaires.

De nombreuses études ont montré que le Cotrimoxazole possède des propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires. Dans l'essai ARROW, les marqueurs pro-inflammatoires plasmatiques tels que la protéine C réactive (CRP) et l'interleukine 6 se sont avérés plus faibles dans la prophylaxie continue au cotrimoxazole, ce qui implique qu'il possède des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices.

Il a été démontré que le cotrimoxazole bloque les FPR, empêchant le recrutement de cellules inflammatoires, la libération de cytokines et la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les tissus endommagés.

Le cotrimoxazole s'est également avéré efficace pour réduire les cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1, 2, 6, 8 et le facteur de nécrose tumorale - α.

Cela pourrait empêcher le COVID-19 cliniquement grave de progresser vers le SDRA en empêchant le CSS imminent. De plus, le médicament est très efficace dans le traitement des infections nosocomiales et opportunistes. Cela pourrait également aider à empêcher le COVID de progresser vers le SDRA en évitant une infection bactérienne secondaire.

Une étude comparative portant sur 44 cas a suggéré que l'ajout de triméthoprime ou de cotrimoxazole par voie orale réduit les lésions pulmonaires aiguës chez les patients atteints de COVID-19 sévère, entraînant une diminution du besoin d'assistance ventilatoire et de meilleurs résultats. Ces médicaments n'ont pas de propriétés antivirales directes, mais ils peuvent aider à prévenir le SDRA. Les effets positifs ont été perceptibles dans les heures suivant la première dose, en raison de leur absorption élevée et de leur pénétration pulmonaire.

Une autre étude portant sur 201 patients a montré une réduction significative de la mortalité, du taux d'intubation, de la durée du séjour à l'hôpital et en soins intensifs et des marqueurs inflammatoires chez les patients traités par le cotrimoxazole en association avec le traitement standard par rapport aux patients traités avec le traitement standard seul. Une dose plus élevée de cotrimoxazole a été utilisée dans cette étude avec un excellent profil de sécurité.

Un essai contrôlé randomisé avec le cotrimoxazole chez des patients atteints de COVID-19 sévère est en cours en Inde et les résultats sont attendus (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

Un autre essai contrôlé randomisé est actuellement en cours, dirigé par l'auteur et l'équipe, où une dose plus faible de cotrimoxazole est utilisée (ClinicalTrials.gov Identifiant NCT04470531).20 Le cotrimoxazole à haute dose peut avoir un rôle potentiel à jouer dans la prévention de la réponse immunitaire exagérée sous la forme d'un syndrome de tempête de cytokines chez les patients atteints de COVID-19 sévère par son effet anti-inflammatoire et immunomodulateur.

RAISONNEMENT:

La maladie à virus corona (COVID-19), causée par le SRAS-COV2, est une maladie hautement transmissible et potentiellement mortelle qui suscite actuellement une inquiétude généralisée dans la communauté mondiale de la santé publique. La situation pandémique du Bangladesh évolue également rapidement, les cas positifs et les décès augmentant de jour en jour. Il n'existe pas encore de prise en charge spécifique de cette infection virale hautement mortelle. Cependant, il existe quelques médicaments qui peuvent avoir un impact positif sur le rétablissement du patient. Mais de grands essais contrôlés randomisés étudiant l'efficacité de ces agents n'ont pas trouvé de résultats prometteurs, en particulier en ce qui concerne les avantages en termes de mortalité et la rentabilité. Nous avons toujours besoin de meilleurs traitements pour lutter contre cette situation pandémique. Le co-trimoxazole est un antibiotique éprouvé qui est utilisé en pratique clinique depuis plus de 60 ans et qui est efficace contre un large éventail de bactéries. Le co-trimoxazole possède également des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices en plus de ses propriétés antimicrobiennes. Dans des études antérieures, le co-trimoxazole a montré qu'il exerçait un effet anti-cytokine en inhibant l'interleukine 1, 6 (IL-1, IL-6) et le facteur de nécrose tumorale α (TNF α). Ce sont les principales cytokines identifiées chez les patients atteints de COVID-19 sévère. Étant donné qu'il a été démontré que le cotrimoxazole améliore les résultats cliniques chez les patients atteints de SDRA dans certains rapports de cas, il est possible qu'il contribue à améliorer les résultats cliniques chez les patients atteints de COVID-19. L'efficacité d'une variété d'agents thérapeutiques anciens et nouveaux est étudiée dans le monde entier afin de prévenir efficacement les conditions potentiellement mortelles liées au COVID-19. En raison de son effet immunomodulateur, de son faible coût et de son bon profil d'innocuité, le cotrimoxazole peut être un candidat idéal à étudier. Si cet agent peut être trouvé pour réduire la demande en oxygène ou raccourcir la durée du séjour à l'hôpital des patients atteints de Covid-19 graves, il aura certainement un impact positif à l'ère de la pandémie dans un contexte de contraintes de ressources comme le Bangladesh. Cette recherche fournira de nouvelles données sur l'innocuité et l'efficacité du cotrimoxazole à forte dose, ce qui, espérons-le, aidera à développer un protocole de traitement efficace pour l'infection au COVID-19.

Question de recherche:

Existe-t-il un rôle bénéfique du co-trimoxazole à forte dose chez les patients atteints de COVID-19 sévère ?

Objectifs:

Objectifs généraux Comparer le rôle du cotrimoxazole à forte dose chez les patients atteints de COVID-19 sévère en plus du traitement standard par rapport au traitement standard avec placebo.

Objectifs spécifiques:

Comparer les caractéristiques de base chez les patients atteints de covid 19 sévère.

Comparer la durée de séjour des personnes traitées avec du cotrimoxazole à forte dose en plus du traitement standard par rapport au traitement standard avec placebo.

Comparer les besoins en oxygène par une canule nasale à haut débit qui sont traités avec du cotrimoxazole à forte dose en plus du traitement standard par rapport au traitement standard avec un placebo.

Comparer les besoins en assistance ventilatoire (ventilation non invasive et invasive) qui sont traités avec du cotrimoxazole à forte dose en plus du traitement standard par rapport au traitement standard avec placebo.

Évaluer la mortalité chez les patients atteints de COVID-19 sévère qui sont traités avec du cotrimoxazole à forte dose en plus du traitement standard par rapport au traitement standard avec un placebo.

Évaluer les changements dans les paramètres physiologiques et biochimiques qui sont traités avec du co-trimoxazole en plus du traitement standard par rapport au traitement standard avec un placebo.

Pour découvrir les effets secondaires des médicaments qui sont traités avec du cotrimoxazole à forte dose en plus du traitement standard par rapport au traitement standard avec un placebo.

Méthodes et procédure :

Conception de l'étude : Essai randomisé interventionnel monocentrique en double aveugle contrôlé par placebo.

Durée de l'étude : Six mois. Lieu d'étude : Département de médecine (Unité Covid) de l'Université médicale de Bangabandhu Sheikh Mujib (BSMMU) Période d'étude : Six mois suivant l'approbation du protocole Technique d'échantillonnage : Un échantillonnage aléatoire suivi par les patients sera attribué dans un rapport de 1: 1 à cotrimoxazole à forte dose en plus du traitement standard ou du traitement standard associé à un placebo

Taille de l'échantillon:

Afin de fournir des estimations raisonnables pour le calcul de la puissance dans l'essai actuel, nous avons utilisé les données d'une récente étude COVID-19 qui a montré une diminution de la durée du séjour d'environ 25 %. Sur la base d'un changement similaire avec l'intervention actuelle, nous avons estimé qu'un total de 94 participants seraient nécessaires pour détecter une différence significative avec une puissance supérieure à 90 %. Nous effectuerons une analyse de puissance provisoire pour tester ces hypothèses, en utilisant les données de 50 personnes, et ajusterons la taille de l'échantillon si la puissance est inférieure à celle prévue.

Au moins 94 populations étudiées au total seront incluses dans l'étude.