Rollen til høydose co-trimoxazol hos alvorlige Covid-19-pasienter

Den nylig oppståtte koronavirussykdommen 2019 (COVID-19), som først ble identifisert i Wuhan, Kina, har feid gjennom 219 land og drept et svimlende antall mennesker. Verdens helseorganisasjon (WHO) har erklært det dødelige utbruddet som en pandemi, med vidtrekkende konsekvenser for alle mennesker. I følge WHO-rapporter hadde antallet dødsfall steget til 3 155 168 innen 30. mars 2021, av 149 910 744 bekreftede tilfeller.

Patogenet for COVID-19 er blitt beskrevet som det alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus 2 (SARS-CoV-2), et nytt beta-koronavirus. Etter utbruddene av koronavirusene for alvorlig akutt respiratorisk syndrom (SARS) og Midtøsten respiratorisk syndrom (MERS) i henholdsvis 2003 og 2012, har denne stammen vært den tredje mest dødelige patogene humane koronaviruset. I Bangladesh har utbruddet infisert over 745 322 bekreftede tilfeller, med over 11 053 dødsfall rapportert.

COVID-19 spres fra person til person gjennom luftveisdråper. Sykdommen er preget av luftveissymptomer, de vanligste er feber, tretthet, myalgi, tørr hoste og dyspné.

Personer med komorbiditeter som diabetes, kardiovaskulære og cerebrovaskulære lidelser, kreft og allerede eksisterende lungesykdommer som kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) har vist seg å ha større risiko for å utvikle alvorlige former for sykdommen.

Septisk sjokk, koagulasjonsforstyrrelser, akutt respiratorisk distresssyndrom (ARDS), multiorgansvikt og til og med død kan forekomme hos personer med alvorlig sykdom.

I følge nyere forskning binder SARSCoV-2 envelope spike protein reseptor bindingsdomenet seg til angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2) reseptorer i vertscellene, som hovedsakelig er respiratoriske epitelceller og alveolære pneumocytter type 2 (AT2).

Viruset induserer deretter lysis av de infiserte cellene, forårsaker frigjøring av proinflammatoriske cytokiner som interleukin (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, interferon gamma, makrofager inflammatoriske proteiner, tumornekrosefaktor alfa og andre, og initierer vertens inflammatoriske immun respons.

Et cytokinstormsyndrom (CSS) utvikles hos pasienter med alvorlige former for sykdommen som følge av vertens overdrevne immunrespons kombinert med fortsatt lysis av de infiserte cellene. Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs) frigitt etter mitokondriell skade i vertsceller stimulerer formylpeptidreseptorer (FPRs) på den ytre overflaten av nøytrofiler og monocytters cellemembraner, og forårsaker deres rekruttering til lungene. FPR forårsaker frigjøring av reaktive oksygenarter (ROS) i vevet når de stimuleres, noe som fører til frigjøring av enda flere cytokiner.

Dette forårsaker omfattende vevsskade, og forårsaker at milde luftveissymptomer som tørrhoste og feber raskt utvikler seg til akutt respiratorisk distresssyndrom, etterfulgt av multippel organsvikt hos mottakelige pasienter.

En stor, randomisert klinisk studie som involverte mer enn 6400 sykehuspasienter med Covid-19 viste at deksametason betydelig reduserte 30-dagers dødelighet (17 % reduksjon); fordelen var begrenset til pasienter som trengte oksygentilskudd og virket større hos pasienter som fikk mekanisk ventilasjon.10 Følgelig er deksametason (eller potensielt andre glukokortikoider) nå ansett som standarden for omsorg for pasienter med alvorlig Covid-19. Data fra en randomisert, placebokontrollert studie som involverte mer enn 1000 pasienter med alvorlig Covid-19 viste at det antivirale middelet remdesivir reduserte tiden til klinisk bedring; fordelen viste seg størst hos pasienter som fikk ekstra oksygen, men som ikke ble intubert.11 kombinasjon av deksametason og remdesivir brukes i økende grad klinisk, men fordelen er ikke vist i randomiserte kliniske studier. Tocilizumab, en interleukin-6-hemmer, reduserte ikke sykdomsprogresjonen signifikant.

Derfor søker leger fortsatt etter bedre alternativer for å håndtere alvorlige Covid-19-pasienter. Nøkkelen til å håndtere alvorlig COVID-19 er å forhindre at denne cytokinstormen oppstår, samt å sikre at det ikke er sekundære bakterielle infeksjoner i pasientens allerede kompromitterte lunger.

Cotrimoxazole er et vanlig antibiotikum som brukes til å behandle en rekke sykdommer, inkludert urin- og luftveisinfeksjoner og opportunistisk pneumocystis-lungebetennelse og toksoplasmose hos HIV/AIDS-pasienter. Ved å være sammensatt av en-del trimetoprim og fem deler sulfametoksazol, er Cotrimoxazol et lavkostmedikament med god effektivitet og lav risiko for bivirkninger.

Mange studier har vist at Cotrimoxazol har immunmodulerende og anti-inflammatoriske egenskaper. I ARROW-studien ble plasma pro-inflammatoriske markører som C-reaktivt protein (CRP) og Interleukin 6 funnet å være lavere i kontinuerlig Cotrimoxazole-profylakse, noe som antyder at det har antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper.

Cotrimoxazole har vist seg å blokkere FPRs, forhindre rekruttering av inflammatoriske celler, frigjøring av cytokiner og produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) i skadet vev.

Cotrimoxazol har også vist seg å være effektivt for å senke pro-inflammatoriske cytokiner som IL-1, 2, 6, 8 og Tumor Necrosis Factor - α.

Dette kan forhindre den klinisk alvorlige COVID-19 i å utvikle seg til ARDS ved å forhindre den forestående CSS. I tillegg er stoffet svært effektivt i behandling av nosokomiale og opportunistiske infeksjoner. Dette kan også bidra til å forhindre at covid utvikler seg til ARDS ved å unngå sekundær bakteriell infeksjon.

En sammenlignende studie som involverte 44 tilfeller, antydet at tilsetning av oral trimetoprim eller cotrimoxazol reduserer akutt lungeskade hos pasienter med alvorlig COVID-19, noe som resulterer i redusert behov for ventilasjonsstøtte og forbedrede resultater. Disse legemidlene har ingen direkte antivirale egenskaper, men de kan bidra til å forhindre ARDS. De positive effektene var merkbare innen timer etter den første dosen, på grunn av deres høye absorpsjon og lungepenetrasjon.

En annen studie som involverte 201 pasienter viste en signifikant reduksjon i dødelighet, intubasjonsrate, lengde på sykehusopphold og akuttopphold og inflammatoriske markører hos pasientene behandlet med Cotrimoxazole sammen med standardbehandling sammenlignet med pasientene behandlet med standardbehandling alene. En høyere dose av Cotrimoxazole ble brukt i denne studien med utmerket sikkerhetsprofil.

En randomisert kontrollstudie med Cotrimoxazole hos pasienter med alvorlig COVID-19 er i gang i India og resultater avventes (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

En annen randomisert kontrollforsøk pågår for tiden ledet av forfatteren og teamet der en lavere dose av Cotrimoxazole brukes (ClinicalTrials.gov Identifikator NCT04470531).20 Høydose Co-trimoxazol kan ha en potensiell rolle å spille for å forhindre den overdrevne immunresponsen i form av cytokinstormsyndrom hos pasienter med alvorlig COVID-19 ved sin antiinflammatoriske og immunmodulerende effekt.

BAKGRUNN:

Koronavirussykdom (COVID-19), forårsaket av SARS-COV2, er en svært overførbar og potensielt dødelig sykdom som for tiden skaper utbredt bekymring i det globale folkehelsesamfunnet. Bangladeshs pandemisituasjon er også i rask endring, med positive tilfeller og dødsfall som øker for hver dag. Det er foreløpig ingen spesifikk behandling for denne svært dødelige virusinfeksjonen. Det er imidlertid noen få medisiner som kan ha en positiv innvirkning på pasientens restitusjon. Men store randomiserte kontrollerte studier som undersøker effekten av disse midlene har ikke funnet mye lovende resultater, spesielt når det gjelder dødelighetsfordeler og kostnadseffektivitet. Vi har fortsatt behov for bedre terapi for å bekjempe denne pandemisituasjonen. Co-trimoxazole er et utprøvd antibiotikum som har blitt brukt i klinisk praksis i over 60 år og er effektivt mot et bredt spekter av bakterier. Co-trimoxazol har også anti-inflammatoriske og immunmodulerende egenskaper i tillegg til sine antimikrobielle egenskaper. I tidligere studier har Co-trimoxazol vist seg å ha anti-cytokineffekt ved å hemme interleukin 1, 6 (IL-1, IL-6) og tumornekrosefaktor α (TNF α). Dette er de viktigste cytokinene som er identifisert hos pasienter med alvorlig COVID-19. Fordi Cotrimoxazol har vist seg å forbedre kliniske utfall hos ARDS-pasienter i enkelte kasusrapporter, er det en sjanse for at det kan bidra til å forbedre kliniske utfall hos COVID-19-pasienter. Effektiviteten til en rekke gamle og nye terapeutiske midler studeres over hele verden for effektivt å forhindre de livstruende tilstandene knyttet til COVID-19. På grunn av sin immunmodulerende effekt, lave kostnader og gode sikkerhetsprofil, kan co-trimoxazol være en ideell kandidat å undersøke. Hvis dette middelet kan bli funnet å redusere oksygenbehovet eller forkorte sykehusoppholdet til alvorlige Covid-19-pasienter, vil det definitivt ha en positiv innvirkning i en pandemi-æra i ressursbegrensninger som Bangladesh. Denne forskningen vil gi nye data om sikkerheten og effektiviteten til høydose Co-trimoxazole, som forhåpentligvis vil hjelpe til med å utvikle en effektiv behandlingsprotokoll for COVID-19-infeksjon.

Forskningsspørsmål:

Er det noen fordelaktig rolle av høydose co-trimoxazol hos pasienter med alvorlig COVID-19?

Mål:

Generelle mål Å sammenligne rollen til høydose co-trimoksazol hos alvorlige COVID-19 pasienter i tillegg til standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

Spesifikke mål:

For å sammenligne grunnlinjekarakteristikkene hos alvorlige covid 19-pasienter.

For å sammenligne liggetiden som behandles med høydose co-trimoxazol i tillegg til standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

For å sammenligne behovet for oksygenstøtte gjennom høystrøms nesekanyle som behandles med høydose co-trimoksazol i tillegg til standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

Å sammenligne kravet til ventilasjonsstøtte (ikke-invasiv og invasiv ventilasjon) som behandles med høydose co-trimoksazol i tillegg til standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

For å vurdere dødeligheten hos pasienter med alvorlig COVID-19 som behandles med høydose co-trimoxazol i tillegg til standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

For å vurdere endringene i de fysiologiske og biokjemiske parameterne som behandles med co-trimoksazol i tillegg til standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

For å finne ut bivirkninger av legemidler som behandles med høydose co-trimoxazol i tillegg til standardbehandling kontra standardbehandling sammen med placebo.

Metoder og fremgangsmåte:

Studiedesign: Enkeltsenter intervensjonell dobbeltblind placebokontrollert randomisert studie.

Studievarighet: Seks måneder. Studiested: Medisinavdeling (Covid Unit) ved Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU) Studieperiode: Seks måneder etter godkjenning av protokollen Prøvetakingsteknikk: Tilfeldig prøvetaking etterfulgt av pasienter vil bli tildelt i forholdet 1:1 til enten oral høydose co-trimoksazol i tillegg til standardbehandling eller standardbehandling sammen med placebo

Eksempelstørrelse:

For å gi rimelige estimater for kraftberegningen i den nåværende utprøvingen, brukte vi data fra en nylig COVID-19-studie som viste en reduksjon i liggetid med ca. 25 %. Basert på tilsvarende endring med den nåværende intervensjonen estimerte vi at en total av 94 deltakere ville være nødvendig for å oppdage en signifikant forskjell med over 90 % kraft. Vi vil gjennomføre en midlertidig effektanalyse for å teste disse antakelsene, ved å bruke data fra 50 individer, og justere prøvestørrelsen hvis kraften er lavere enn forventet.

Minst totalt 94 studiepopulasjoner vil bli inkludert i studien.