Rola ko-trimoksazolu w dużych dawkach u pacjentów z ciężkim Covid-19

Nowo pojawiająca się choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19), którą po raz pierwszy zidentyfikowano w Wuhan w Chinach, przetoczyła się przez 219 krajów, zabijając oszałamiającą liczbę ludzi. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) ogłosiła śmiertelną epidemię pandemią, która ma daleko idące konsekwencje dla wszystkich ludzi. Według raportów WHO do 30 marca 2021 r. liczba zgonów wzrosła do 3 155 168 na 149 910 744 potwierdzonych przypadków.

Patogen COVID-19 został opisany jako koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2), nowy beta-koronawirus. Po wybuchu epidemii koronawirusa SARS i bliskowschodniego zespołu oddechowego (MERS) odpowiednio w 2003 i 2012 r., szczep ten był trzecim najbardziej śmiercionośnym koronawirusem u ludzi. W Bangladeszu epidemia zainfekowała ponad 745 322 potwierdzonych przypadków i zgłoszono ponad 11 053 zgonów.

COVID-19 przenosi się z człowieka na człowieka drogą kropelkową. Choroba charakteryzuje się objawami ze strony układu oddechowego, z których najczęstszymi są gorączka, zmęczenie, bóle mięśni, suchy kaszel i duszność.

Wykazano, że osoby ze współistniejącymi chorobami, takimi jak cukrzyca, zaburzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, nowotwory i istniejące wcześniej choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), są bardziej narażone na rozwój poważnych postaci choroby.

Wstrząs septyczny, zaburzenia krzepnięcia, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), niewydolność wielonarządowa, a nawet śmierć mogą wystąpić u osób poważnie chorych.

Według ostatnich badań, domena wiążąca receptor białka otoczki SARSCoV-2 wiąże się z receptorami enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) komórek gospodarza, którymi są głównie komórki nabłonka oddechowego i pneumocyty pęcherzykowe typu 2 (AT2).

Wirus indukuje następnie lizę zakażonych komórek, powodując uwolnienie cytokin prozapalnych, takich jak interleukina (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, interferon gamma, białka zapalne makrofagów, czynnik martwicy nowotworów alfa i inne, inicjując stan zapalny gospodarza. odpowiedź immunologiczna.

Zespół burzy cytokinowej (CSS) rozwija się u pacjentów z ciężkimi postaciami choroby w wyniku nadmiernej odpowiedzi immunologicznej gospodarza połączonej z postępującą lizą zakażonych komórek. Wzorce molekularne związane z uszkodzeniem (DAMP) uwolnione po uszkodzeniu mitochondriów w komórkach gospodarza stymulują receptory peptydów formylowych (FPR) na zewnętrznej powierzchni błon komórkowych neutrofili i monocytów, powodując ich rekrutację do płuc. FPR powodują uwalnianie reaktywnych form tlenu (ROS) w tkance podczas stymulacji, co prowadzi do uwolnienia jeszcze większej ilości cytokin.

Powoduje to rozległe uszkodzenie tkanek, powodując łagodne objawy ze strony układu oddechowego, takie jak suchy kaszel i gorączka, które szybko przechodzą w zespół ostrej niewydolności oddechowej, a następnie niewydolność wielonarządową u podatnych pacjentów.

Duże, randomizowane badanie kliniczne z udziałem ponad 6400 hospitalizowanych pacjentów z Covid-19 wykazało, że deksametazon znacznie zmniejszył śmiertelność 30-dniową (zmniejszenie o 17%); korzyść była ograniczona do pacjentów wymagających suplementacji tlenem i wydawała się większa u pacjentów otrzymujących wentylację mechaniczną.10 W związku z tym deksametazon (lub potencjalnie inne glukokortykoidy) jest obecnie uważany za standard opieki nad pacjentami z ciężkim Covid-19. Dane z randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z udziałem ponad 1000 pacjentów z ciężkim Covid-19 wykazały, że środek przeciwwirusowy remdesivir skrócił czas do powrotu do zdrowia; korzyści okazały się największe u pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowy tlen, ale nie byli zaintubowani.11 Połączenie deksametazonu i remdesiviru jest coraz częściej stosowane klinicznie, ale jego korzyści nie zostały wykazane w randomizowanych badaniach klinicznych. Tocilizumab, inhibitor interleukiny-6, nie zmniejszył znacząco postępu choroby.

Dlatego w leczeniu ciężkich pacjentów z Covid-19 lekarze wciąż szukają lepszych opcji. Kluczem do opanowania ciężkiego COVID-19 jest zapobieganie burzy cytokinowej, a także upewnienie się, że nie ma wtórnych infekcji bakteryjnych w już uszkodzonych płucach pacjenta.

Kotrimoksazol jest powszechnym antybiotykiem stosowanym w leczeniu różnych chorób, w tym infekcji dróg moczowych i oddechowych, oportunistycznego zapalenia płuc wywołanego przez pneumocystozę oraz toksoplazmozy u pacjentów z HIV/AIDS. Złożony z jednoczęściowego trimetoprimu i pięciu części sulfametoksazolu, kotrimoksazol jest tanim lekiem o dobrej skuteczności i niskim ryzyku wystąpienia działań niepożądanych.

Wiele badań wykazało, że kotrimoksazol ma właściwości immunomodulujące i przeciwzapalne. W badaniu ARROW stwierdzono, że markery prozapalne w osoczu, takie jak białko C-reaktywne (CRP) i interleukina 6, były niższe w ciągłej profilaktyce kotrimoksazolem, co sugeruje, że ma on właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące.

Wykazano, że kotrimoksazol blokuje FPR, zapobiegając rekrutacji komórek zapalnych, uwalnianiu cytokin i wytwarzaniu reaktywnych form tlenu (ROS) w uszkodzonej tkance.

Wykazano również, że kotrimoksazol jest skuteczny w obniżaniu poziomu cytokin prozapalnych, takich jak IL-1, 2, 6, 8 i czynnik martwicy nowotworów α.

Może to zapobiec przejściu poważnego klinicznie COVID-19 do ARDS poprzez zapobieganie nieuchronnemu CSS. Ponadto lek jest bardzo skuteczny w leczeniu zakażeń szpitalnych i oportunistycznych. Może to również pomóc w zapobieganiu progresji COVID do ARDS poprzez unikanie wtórnej infekcji bakteryjnej.

Badanie porównawcze obejmujące 44 przypadki sugeruje, że dodanie doustnego trimetoprimu lub kotrimoksazolu zmniejsza ostre uszkodzenie płuc u pacjentów z ciężkim COVID-19, co skutkuje zmniejszeniem zapotrzebowania na wspomaganie wentylacji i lepszymi wynikami. Leki te nie mają bezpośrednich właściwości przeciwwirusowych, ale mogą pomóc w zapobieganiu ARDS. Pozytywne efekty były zauważalne w ciągu kilku godzin od pierwszej dawki, dzięki ich wysokiej absorpcji i penetracji do płuc.

W innym badaniu z udziałem 201 pacjentów wykazano istotne zmniejszenie śmiertelności, częstości intubacji, długości pobytu w szpitalu i na intensywnej terapii oraz markerów stanu zapalnego u pacjentów leczonych kotrimoksazolem wraz ze standardowym leczeniem w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie standardowym leczeniem. W tym badaniu zastosowano wyższą dawkę kotrimoksazolu o doskonałym profilu bezpieczeństwa.

W Indiach trwa randomizowane badanie kontrolne z zastosowaniem kotrimoksazolu u pacjentów z ciężkim COVID-19 i oczekuje się na wyniki (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

Obecnie prowadzone jest inne randomizowane badanie kontrolne prowadzone przez autora i zespół, w którym stosuje się niższą dawkę kotrimoksazolu (ClinicalTrials.gov Identyfikator NCT04470531).20 Ko-trimoksazol w dużych dawkach może odgrywać potencjalną rolę w zapobieganiu nadmiernej odpowiedzi immunologicznej w postaci zespołu burzy cytokinowej u pacjentów z ciężkim COVID-19 poprzez swoje działanie przeciwzapalne i immunomodulujące.

RACJONALNE UZASADNIENIE:

Choroba wywołana wirusem koronowym (COVID-19), wywoływana przez SARS-COV2, jest wysoce zakaźną i potencjalnie śmiertelną chorobą, która obecnie budzi powszechne zaniepokojenie w globalnej społeczności zajmującej się zdrowiem publicznym. Sytuacja związana z pandemią w Bangladeszu również szybko się zmienia, a liczba pozytywnych przypadków i zgonów rośnie z dnia na dzień. Jak dotąd nie ma konkretnego leczenia tej wysoce śmiertelnej infekcji wirusowej. Istnieje jednak kilka leków, które mogą mieć pozytywny wpływ na powrót pacjenta do zdrowia. Jednak duże randomizowane badania kontrolne badające skuteczność tych środków nie przyniosły zbyt obiecujących wyników, zwłaszcza jeśli chodzi o korzyści w zakresie śmiertelności i opłacalność. Nadal potrzebujemy lepszych środków terapeutycznych do walki z tą pandemią. Ko-trimoksazol to sprawdzony antybiotyk, który jest stosowany w praktyce klinicznej od ponad 60 lat i jest skuteczny przeciwko szerokiej gamie bakterii. Oprócz właściwości przeciwdrobnoustrojowych ko-trimoksazol ma również właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące. We wcześniejszych badaniach wykazano, że kotrimoksazol wywiera działanie antycytokinowe poprzez hamowanie interleukiny 1, 6 (IL-1, IL-6) i czynnika martwicy nowotworów α (TNF α). Są to główne cytokiny zidentyfikowane u pacjentów z ciężkim COVID-19. Ponieważ w niektórych opisach przypadków wykazano, że kotrimoksazol poprawia wyniki kliniczne u pacjentów z ARDS, istnieje szansa, że ​​może on pomóc w poprawie wyników klinicznych u pacjentów z COVID-19. Skuteczność różnych starych i nowych środków terapeutycznych jest badana na całym świecie, aby skutecznie zapobiegać zagrażającym życiu stanom związanym z COVID-19. Ze względu na działanie immunomodulujące, niski koszt i dobry profil bezpieczeństwa ko-trimoksazol może być idealnym kandydatem do zbadania. Jeśli okaże się, że ten środek zmniejsza zapotrzebowanie na tlen lub skraca czas pobytu w szpitalu ciężkich pacjentów z Covid-19, z pewnością będzie miał pozytywny wpływ w dobie pandemii w warunkach ograniczonych zasobów, takich jak Bangladesz. Badania te dostarczą nowych danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności ko-trimoksazolu w dużych dawkach, co, miejmy nadzieję, pomoże w opracowaniu skutecznego protokołu leczenia zakażenia COVID-19.

Pytanie badawcze:

Czy ko-trimoksazol w dużych dawkach ma jakąkolwiek korzystną rolę u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19?

Cele:

Ogólne cele Porównanie roli ko-trimoksazolu w dużych dawkach u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 jako dodatku do standardowego leczenia w porównaniu ze standardowym leczeniem wraz z placebo.

Konkretne cele:

Aby porównać charakterystykę wyjściową u pacjentów z ciężkim przebiegiem covid-19.

Porównanie długości pobytu leczonych ko-trimoksazolem w dużych dawkach jako uzupełnienie standardowego leczenia w porównaniu ze standardowym leczeniem wraz z placebo.

Porównanie zapotrzebowania na wspomaganie tlenem przez kaniulę donosową o wysokim przepływie u pacjentów leczonych dużą dawką ko-trimoksazolu jako uzupełnienie standardowego leczenia w porównaniu ze standardowym leczeniem wraz z placebo.

Porównanie zapotrzebowania na wspomaganie wentylacji (wentylacja nieinwazyjna i inwazyjna) u pacjentów leczonych ko-trimoksazolem w dużych dawkach jako uzupełnienie standardowego leczenia w porównaniu ze standardowym leczeniem wraz z placebo.

Ocena śmiertelności u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 leczonych dużymi dawkami ko-trimoksazolu jako uzupełnienie standardowego leczenia w porównaniu ze standardowym leczeniem wraz z placebo.

Ocena zmian parametrów fizjologicznych i biochemicznych leczonych ko-trimoksazolem jako uzupełnienie standardowego leczenia w porównaniu do standardowego leczenia z placebo.

Aby dowiedzieć się, jakie są skutki uboczne leków, które są leczone dużymi dawkami ko-trimoksazolu jako dodatek do standardowego leczenia w porównaniu do standardowego leczenia wraz z placebo.

Metody i procedura:

Projekt badania: Jednoośrodkowe, interwencyjne, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane placebo.

Czas trwania nauki: Sześć miesięcy. Miejsce studiów: Wydział medycyny (jednostka Covid) Uniwersytetu Medycznego Bangabandhu Sheikh Mujib (BSMMU) Okres studiów: sześć miesięcy po zatwierdzeniu protokołu Technika pobierania próbek: Losowe pobieranie próbek, po którym pacjenci zostaną przydzieleni w stosunku 1: 1 do jednej z grup doustnych kotrimoksazol w dużych dawkach jako dodatek do standardowej terapii lub standardowa terapia razem z placebo

Wielkość próbki:

Aby zapewnić rozsądne szacunki dotyczące obliczania mocy w bieżącym badaniu, wykorzystaliśmy dane z niedawnego badania COVID-19, które wykazało skrócenie długości pobytu o około 25%. Na podstawie podobnej zmiany z obecną interwencją oszacowaliśmy, że łącznie 94 uczestników byłoby potrzebnych do wykrycia znaczącej różnicy z ponad 90% mocą. Przeprowadzimy tymczasową analizę mocy, aby przetestować te założenia, wykorzystując dane od 50 osób, i dostosujemy wielkość próby, jeśli moc będzie niższa niż oczekiwano.

Do badania zostaną włączone co najmniej łącznie 94 badane populacje.