A nagy dózisú ko-trimoxazol szerepe súlyos Covid-19-betegekben

Az újonnan megjelent 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19), amelyet először a kínai Vuhanban azonosítottak, 219 országon söpört végig, és elképesztő számú embert ölt meg. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) világjárványnak nyilvánította a halálos kitörést, amely messzemenő következményekkel jár minden emberre nézve. A WHO jelentései szerint a halálozások száma 2021. március 30-ig 3 155 168-ra nőtt a 149 910 744 megerősített esetből.

A COVID-19 kórokozóját a súlyos akut légúti szindróma coronavirus 2 (SARS-CoV-2), egy új béta-koronavírusként írták le. A súlyos akut légúti szindróma (SARS) és a közel-keleti légúti szindróma (MERS) koronavírus 2003-as, illetve 2012-es kitörését követően ez a törzs a harmadik leghalálosabb patogén humán koronavírus. Bangladesben a járvány több mint 745 322 megerősített esetet fertőzött meg, és több mint 11 053 halálesetet jelentettek.

A COVID-19 légúti cseppek útján terjed emberről emberre. A betegséget légúti tünetek jellemzik, amelyek közül a leggyakoribb a láz, fáradtság, izomfájdalom, száraz köhögés és nehézlégzés.

Kimutatták, hogy az olyan társbetegségekben szenvedőknél, mint a cukorbetegség, a szív- és agyi érrendszeri betegségek, a rákos megbetegedések és a már meglévő tüdőbetegségek, például a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), nagyobb a kockázata a betegség súlyos formáinak kialakulásának.

Szeptikus sokk, véralvadási zavarok, akut légúti distressz szindróma (ARDS), többszervi elégtelenség és akár halál is előfordulhat súlyos betegségben szenvedőknél.

A legújabb kutatások szerint a SARSCoV-2 envelope spike protein receptor kötődomén a gazdasejtek angiotenzin konvertáló enzim 2 (ACE2) receptoraihoz kötődik, amelyek főként légúti epiteliális sejtek és 2-es típusú alveoláris pneumociták (AT2).

A vírus ezután indukálja a fertőzött sejtek lízisét, ami proinflammatorikus citokinek, például interleukin (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, gamma-interferon, makrofág gyulladásos fehérjék, tumornekrózis faktor alfa és mások felszabadulását idézi elő a gazdaszervezetben. immunválasz.

A betegség súlyos formáiban szenvedő betegeknél citokinvihar szindróma (CSS) alakul ki a gazdaszervezet túlzott immunválasza és a fertőzött sejtek folyamatos lízise következtében. A gazdasejtekben a mitokondriális sérülés után felszabaduló károsodással összefüggő molekuláris minták (Dampage Associated Molecular Patterns, DAMP-ok) stimulálják a formil-peptid receptorokat (FPR) a neutrofilek és a monociták sejtmembránjainak külső felületén, ezáltal azok a tüdőbe toborozódnak. Az FPR-ek stimuláció hatására reaktív oxigénfajok (ROS) felszabadulását idézik elő a szövetben, ami még több citokin felszabadulásához vezet.

Ez kiterjedt szövetkárosodást okoz, aminek következtében az enyhe légúti tünetek, például a száraz köhögés és a láz gyorsan akut légzőszervi distressz szindrómává alakulnak át, amit több szervi elégtelenség követ az arra érzékeny betegeknél.

Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat, amelyben több mint 6400 Covid-19-ben szenvedő kórházi beteg vett részt, kimutatta, hogy a dexametazon jelentősen csökkentette a 30 napos mortalitást (17%-os csökkenés); előnye az oxigénpótlást igénylő betegekre korlátozódott, és nagyobbnak tűnt a gépi lélegeztetésben részesülő betegeknél.10 Következésképpen a dexametazon (vagy potenciálisan más glükokortikoidok) ma már a súlyos Covid-19-ben szenvedő betegek ellátásának standardja. Egy több mint 1000, súlyos Covid-19-ben szenvedő beteg részvételével végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat adatai azt mutatták, hogy a remdesivir vírusellenes szer csökkentette a klinikai gyógyulás idejét; az előnyök azoknál a betegeknél mutatkoztak a legnagyobbnak, akik kiegészítő oxigént kaptak, de nem intubáltak.11 A dexametazon és a remdesivir kombinációját egyre gyakrabban alkalmazzák klinikailag, de előnyeit randomizált klinikai vizsgálatok nem mutatták ki. A tocilizumab, az interleukin-6 inhibitor nem csökkentette szignifikánsan a betegség progresszióját.

Ezért a súlyos Covid-19 betegek kezelésében az orvosok még mindig keresik a jobb lehetőségeket. A súlyos COVID-19 kezelésének kulcsa ennek a citokinviharnak a megelőzése, valamint annak biztosítása, hogy ne legyenek másodlagos bakteriális fertőzések a beteg már veszélyeztetett tüdejében.

A kotrimoxazol egy gyakori antibiotikum, amelyet számos betegség kezelésére használnak, beleértve a húgyúti és légúti fertőzéseket, valamint az opportunista pneumocystis tüdőgyulladást, valamint a HIV/AIDS-betegek toxoplazmózisát. Mivel egy rész trimetoprimból és öt rész szulfametoxazolból áll, a Cotrimoxazole egy alacsony költségű gyógyszer, jó hatékonysággal és alacsony a mellékhatások kockázatával.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a kotrimoxazol immunmoduláló és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik. Az ARROW vizsgálatban a plazma gyulladásgátló markerek, például a C-reaktív protein (CRP) és az interleukin 6 alacsonyabbnak bizonyultak a folyamatos kotrimoxazol profilaxisban, ami arra utal, hogy gyulladásgátló és immunmoduláló tulajdonságokkal rendelkezik.

A kotrimoxazolról kimutatták, hogy blokkolja az FPR-eket, megakadályozva a gyulladásos sejtek felszaporodását, a citokinek felszabadulását és a reaktív oxigénfajták (ROS) termelődését a sérült szövetekben.

A kotrimoxazol hatékonynak bizonyult a gyulladást elősegítő citokinek, például az IL-1, 2, 6, 8 és a Tumor Necrosis Factor - α csökkentésében is.

Ez megakadályozhatja, hogy a klinikailag súlyos COVID-19 ARDS-be fejlődjön azáltal, hogy megakadályozza a közelgő CSS-t. Ezenkívül a gyógyszer nagyon hatékony a nozokomiális és opportunista fertőzések kezelésében. Ez a másodlagos bakteriális fertőzés elkerülése révén segíthet megelőzni a COVID ARDS-be való áthaladását.

Egy 44 esetet bevonó összehasonlító vizsgálat azt sugallta, hogy az orális trimetoprim vagy kotrimoxazol hozzáadása csökkenti a súlyos COVID-19-ben szenvedő betegek akut tüdősérülését, ami csökkenti a lélegeztetési támogatás iránti igényt és jobb eredményeket. Ezeknek a gyógyszereknek nincs közvetlen vírusellenes hatása, de segíthetnek megelőzni az ARDS-t. A pozitív hatások az első adag beadását követő órákon belül észrevehetőek voltak, köszönhetően a magas felszívódásnak és a tüdőbe való behatolásnak.

Egy másik, 201 beteg bevonásával végzett vizsgálat szignifikáns csökkenést mutatott ki a mortalitásban, az intubációs rátában, a kórházi és kritikus ellátásban töltött idő hosszában és a gyulladásos markerekben a kotrimoxazollal kezelt betegeknél a standard kezelés mellett, összehasonlítva a standard kezeléssel egyedül kezelt betegekkel. Ebben a vizsgálatban magasabb dózisú kotrimoxazolt alkalmaztak, kiváló biztonsági profillal.

Indiában folyamatban van egy randomizált kontrollvizsgálat Cotrimoxazole-lal súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeken, és várják az eredményeket (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

Jelenleg egy másik, randomizált kontrollvizsgálat zajlik a szerző és a csoport vezetésével, ahol alacsonyabb dózisú kotrimoxazolt alkalmaznak (ClinicalTrials.gov Azonosító NCT04470531).20 A nagy dózisú Co-trimoxazol potenciális szerepet játszhat a citokinvihar szindróma formájában fellépő túlzott immunválasz megelőzésében súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatása révén.

INDOKOLÁS:

A SARS-COV2 által okozott koronavírus-betegség (COVID-19) erősen fertőző és potenciálisan halálos betegség, amely jelenleg széles körben aggodalomra ad okot a globális közegészségügyi közösségben. A bangladesi járványhelyzet is gyorsan változik, a pozitív esetek és halálesetek száma napról napra emelkedik. Erre a rendkívül halálos vírusfertőzésre egyelőre nincs specifikus kezelés. Vannak azonban olyan gyógyszerek, amelyek pozitív hatással lehetnek a beteg gyógyulására. De az ezen szerek hatékonyságát vizsgáló nagy, randomizált kontrollos vizsgálatok nem találtak túl sok ígéretes eredményt, különösen a mortalitási előnyök és a költséghatékonyság tekintetében. Továbbra is jobb terápiákra van szükségünk a járvány leküzdéséhez. A Co-trimoxazol egy jól bevált antibiotikum, amelyet több mint 60 éve használnak a klinikai gyakorlatban, és számos baktérium ellen hatékony. A ko-trimoxazol antimikrobiális tulajdonságain kívül gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokkal is rendelkezik. Korábbi vizsgálatokban kimutatták, hogy a Co-trimoxazol citokinellenes hatást fejt ki az interleukin 1, 6 (IL-1, IL-6) és a tumornekrózis faktor α (TNF α) gátlásával. Ezek a legfontosabb citokinek, amelyeket súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél azonosítottak. Mivel a kotrimoxazol egyes esetjelentésekben kimutatták, hogy javítja az ARDS-betegek klinikai kimenetelét, fennáll annak a lehetősége, hogy javíthatja a COVID-19-betegek klinikai kimenetelét. Számos régi és új terápiás szer hatékonyságát tanulmányozzák világszerte a COVID-19-hez kapcsolódó életveszélyes állapotok hatékony megelőzése érdekében. Immunmoduláló hatása, alacsony költsége és jó biztonsági profilja miatt a ko-trimoxazol ideális jelölt lehet a vizsgálatra. Ha kimutatható, hogy ez a szer csökkenti az oxigénigényt vagy lerövidíti a súlyos Covid-19-betegek kórházi tartózkodási idejét, az mindenképpen pozitív hatást fog gyakorolni a világjárvány korszakára az erőforrások szűkös környezetében, például Bangladesben. Ez a kutatás új adatokkal szolgál majd a nagy dózisú Co-trimoxazol biztonságosságáról és hatékonyságáról, ami remélhetőleg elősegíti a COVID-19 fertőzés hatékony kezelési protokolljának kidolgozását.

Kutatási kérdés:

Van-e előnyös szerepe a nagy dózisú ko-trimoxazolnak súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél?

Célok:

Általános célok Összehasonlítani a nagy dózisú ko-trimoxazol szerepét súlyos COVID-19-betegeknél a standard kezelés mellett a placebóval együtt végzett standard kezeléssel.

Konkrét célok:

Összehasonlítani a kiindulási jellemzőket súlyos Covid 19 betegeknél.

A szokásos kezelés mellett nagy dózisú ko-trimoxazollal kezelt tartózkodási idő összehasonlítása a placebóval kombinált szokásos kezeléssel.

Összehasonlítani a nagy áramlású orrkanülön keresztüli oxigéntámogatás szükségességét, akiket a standard kezelés mellett nagy dózisú co-trimoxazollal kezelnek a standard kezeléssel, placebóval együtt.

Összehasonlítani a lélegeztetési támogatás (nem invazív és invazív lélegeztetés) iránti igényt, akiket a standard kezelés mellett nagy dózisú ko-trimoxazollal kezelnek, és a placebóval együtt végzett standard kezeléssel.

A súlyos COVID-19-ben szenvedő betegek mortalitásának felmérése, akiket a standard kezelés mellett nagy dózisú ko-trimoxazollal kezelnek, szemben a placebóval kombinált szokásos kezeléssel.

Felmérni a fiziológiai és biokémiai paraméterekben bekövetkezett változásokat a standard kezelés mellett ko-trimoxazollal kezelteknél a placebóval együtt végzett standard kezeléssel szemben.

A standard kezelés mellett nagy dózisú ko-trimoxazollal kezelt gyógyszerek mellékhatásainak feltárása a placebóval együtt végzett standard kezeléssel szemben.

Módszerek és eljárás:

A vizsgálat felépítése: Egyközpontú, intervenciós kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat.

Tanulmányi idő: hat hónap. Tanulmányi hely: A Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU) Orvostudományi Osztálya (Covid Unit) Tanulmányi időszak: A protokoll jóváhagyását követő hat hónap Mintavételi technika: A véletlenszerű mintavételt, majd a betegeket 1:1 arányban osztják ki az orálishoz. nagy dózisú ko-trimoxazol a standard terápia mellett vagy a standard terápia placebóval együtt

Minta nagysága:

Annak érdekében, hogy ésszerű becsléseket adjunk a jelenlegi próba teljesítményszámításához, egy közelmúltbeli COVID-19-tanulmány adatait használtuk fel, amelyek a tartózkodási idő körülbelül 25%-os csökkenését mutatták ki. A jelenlegi beavatkozás hasonló változása alapján úgy becsültük, hogy a teljes 94 résztvevőre lenne szükség a szignifikáns különbség kimutatásához 90% feletti teljesítménnyel. Időközi teljesítményelemzést végzünk, hogy teszteljük ezeket a feltételezéseket, 50 személy adatait felhasználva, és módosítjuk a minta méretét, ha a teljesítmény alacsonyabb a vártnál.

A vizsgálatban összesen legalább 94 vizsgálati populáció vesz részt.