Suuriannoksisen kotrimoksatsolin rooli vaikeissa Covid-19-potilaissa

Äskettäin ilmaantunut koronavirustauti 2019 (COVID-19), joka tunnistettiin ensimmäisen kerran Wuhanissa, Kiinassa, on pyyhkäissyt läpi 219 maan ja tappanut hämmästyttävän määrän ihmisiä. Maailman terveysjärjestö (WHO) on julistanut tappavan epidemian pandemiaksi, jolla on kauaskantoisia seurauksia kaikille ihmisille. WHO:n raporttien mukaan kuolleiden määrä oli noussut 3 155 168:aan 30. maaliskuuta 2021 mennessä 149 910 744 vahvistetusta tapauksesta.

COVID-19:n taudinaiheuttajaksi on kuvattu vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2), uusi beeta-koronavirus. Vaikean akuutin hengitystieoireyhtymän (SARS) ja Lähi-idän hengitystieoireyhtymän (MERS) koronavirusepidemioiden jälkeen vuosina 2003 ja 2012 tämä kanta on ollut kolmanneksi tappavin patogeeninen ihmisen koronavirus. Bangladeshissa epidemia on tartuttanut yli 745 322 vahvistettua tapausta ja yli 11 053 kuolemantapausta.

COVID-19 leviää ihmisestä toiseen hengityspisaroiden välityksellä. Taudille ovat tyypillisiä hengitystieoireet, joista yleisimmät ovat kuume, väsymys, lihaskipu, kuiva yskä ja hengenahdistus.

Ihmisillä, joilla on muita sairauksia, kuten diabetes, sydän- ja aivoverenkiertohäiriöt, syövät ja olemassa olevat keuhkosairaudet, kuten krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), on osoitettu olevan suurempi riski sairastua vakaviin taudin muotoihin.

Septinen sokki, hyytymishäiriöt, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), usean elimen vajaatoiminta ja jopa kuolema voivat esiintyä ihmisillä, joilla on vakava sairaus.

Viimeaikaisten tutkimusten mukaan SARSCoV-2-vaippapiikkiproteiinireseptorin sitoutumisdomeeni sitoutuu isäntäsolujen angiotensiinikonvertoivan entsyymin 2 (ACE2) -reseptoreihin, jotka ovat pääasiassa hengitysteiden epiteelisoluja ja tyypin 2 keuhkorakkuloiden pneumosyyttejä (AT2).

Virus indusoi sitten infektoituneiden solujen hajoamisen aiheuttaen proinflammatoristen sytokiinien, kuten interleukiini (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, gamma-interferoni, makrofagien tulehdusproteiinit, tuumorinekroositekijä alfa ja muut vapautumisen, mikä käynnistää isännän tulehduksen. immuunivaste.

Sytokiinimyrskyoireyhtymä (CSS) kehittyy potilaille, joilla on taudin vakavia muotoja isännän liiallisen immuunivasteen ja infektoituneiden solujen jatkuvan hajoamisen seurauksena. Mitokondriovaurion jälkeen isäntäsoluissa vapautuneet vaurioon liittyvät molekyylikuviot (DAMP) stimuloivat formyylipeptidireseptoreita (FPR:t) neutrofiilien ja monosyyttien solukalvojen ulkopinnalla aiheuttaen niiden kerääntymisen keuhkoihin. FPR:t aiheuttavat reaktiivisten happilajien (ROS) vapautumista kudoksessa stimuloituna, mikä johtaa vielä enemmän sytokiinien vapautumiseen.

Tämä aiheuttaa laajoja kudosvaurioita, jolloin lievät hengitystieoireet, kuten kuiva yskä ja kuume, etenevät nopeasti akuutiksi hengitysvaikeusoireyhtymäksi, jota seuraa useiden elinten vajaatoiminta herkillä potilailla.

Suuri, satunnaistettu kliininen tutkimus, johon osallistui yli 6 400 Covid-19-potilasta, osoitti, että deksametasoni vähensi merkittävästi 30 päivän kuolleisuutta (17 %:n lasku); hyöty rajoittui potilaisiin, jotka tarvitsivat happilisää, ja vaikuttivat suuremmalta potilailla, jotka saivat koneellista ventilaatiota.10 Tästä syystä deksametasonia (tai mahdollisesti muita glukokortikoideja) pidetään nyt hoidon standardina potilaille, joilla on vaikea Covid-19. Tiedot satunnaistetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta, johon osallistui yli 1000 vaikeaa Covid-19-potilasta, osoittivat, että viruslääke remdesivir lyhensi kliiniseen toipumiseen kuluvaa aikaa; hyöty näytti suurimmalta potilailla, jotka saivat lisähappea, mutta joita ei intuboitu.11 Deksametasonin ja remdesivirin yhdistelmää käytetään yhä enemmän kliinisesti, mutta sen hyötyä ei ole osoitettu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa. Tosilitsumabi, interleukiini-6:n estäjä, ei merkittävästi vähentänyt taudin etenemistä.

Siksi vaikeiden Covid-19-potilaiden hoidossa lääkärit etsivät edelleen parempia vaihtoehtoja. Avain vakavan COVID-19:n hallinnassa on estää tämän sytokiinimyrskyn esiintyminen sekä varmistaa, ettei potilaan jo ennestään vaarantuneissa keuhkoissa ole toissijaisia ​​bakteeri-infektioita.

Kotrimoksatsoli on yleinen antibiootti, jota käytetään erilaisten sairauksien hoitoon, mukaan lukien virtsa- ja hengitystieinfektiot ja opportunistinen pneumocystis-keuhkokuume sekä toksoplasmoosi HIV/AIDS-potilailla. Cotrimoxazole koostuu yhdestä osasta trimetopriimista ja viidestä osasta sulfametoksatsolia, ja se on edullinen lääke, jolla on hyvä tehokkuus ja pieni sivuvaikutusten riski.

Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että kotrimoksatsolilla on immunomoduloivia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia. ARROW-tutkimuksessa plasman tulehdusta edistävien merkkiaineiden, kuten C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja interleukiini 6:n, havaittiin olevan alhaisempia jatkuvassa kotrimoksatsoliprofylaksissa, mikä viittaa siihen, että sillä on anti-inflammatorisia ja immunomodulatorisia ominaisuuksia.

Kotrimoksatsolin on osoitettu estävän FPR:itä, estäen tulehdussolujen kerääntymistä, sytokiinien vapautumista ja reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa vaurioituneessa kudoksessa.

Kotrimoksatsolin on myös osoitettu olevan tehokas alentamaan tulehdusta edistäviä sytokiinejä, kuten IL-1, 2, 6, 8 ja tuumorinekroositekijä - α.

Tämä voi estää kliinisesti vakavan COVID-19:n etenemisen ARDS:ksi estämällä välittömän CSS:n. Lisäksi lääke on erittäin tehokas sairaalainfektioiden ja opportunististen infektioiden hoidossa. Tämä voi myös auttaa estämään COVIDin etenemisen ARDS:ksi välttämällä sekundaarista bakteeri-infektiota.

Vertaileva tutkimus, johon osallistui 44 tapausta, ehdotti, että oraalisen trimetopriimin tai kotrimoksatsolin lisääminen vähentää akuuttia keuhkovauriota potilailla, joilla on vaikea COVID-19, mikä vähentää hengitystuen tarvetta ja parantaa tuloksia. Näillä lääkkeillä ei ole suoria antiviraalisia ominaisuuksia, mutta ne voivat auttaa estämään ARDS:n. Positiiviset vaikutukset olivat havaittavissa muutamassa tunnissa ensimmäisestä annoksesta johtuen niiden korkeasta imeytymisestä ja keuhkoihin tunkeutumisesta.

Toinen tutkimus, johon osallistui 201 potilasta, osoitti kotrimoksatsolilla ja tavanomaisella hoidolla hoidetuilla potilailla kuolleisuuden, intubaatioasteen, sairaala- ja tehohoidon pituuden ja tulehdusmerkkien merkittävän pienenemisen verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin pelkällä tavanomaisella hoidolla. Tässä tutkimuksessa käytettiin suurempaa kotrimoksatsoliannosta, jolla oli erinomainen turvallisuusprofiili.

Intiassa on meneillään satunnaistettu kontrollikoe kotrimoksatsolilla potilailla, joilla on vaikea COVID-19, ja tuloksia odotetaan (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

Toinen satunnaistettu kontrollikoe, jota johtavat kirjoittaja ja tutkimusryhmä, on parhaillaan meneillään, jossa käytetään pienempää annosta kotrimoksatsolia (ClinicalTrials.gov Tunniste NCT04470531).20 Suurella annoksella kotrimoksatsolilla voi olla potentiaalinen rooli estämään sytokiinimyrskyoireyhtymän muodossa ilmenevää liioiteltua immuunivastetta potilailla, joilla on vaikea COVID-19, sen anti-inflammatorisen ja immunomoduloivan vaikutuksen ansiosta.

PERUSTELUT:

SARS-COV2:n aiheuttama koronavirustauti (COVID-19) on erittäin tarttuva ja mahdollisesti tappava tauti, joka aiheuttaa tällä hetkellä laajaa huolta maailmanlaajuisessa kansanterveysyhteisössä. Myös Bangladeshin pandemiatilanne muuttuu nopeasti, ja positiiviset tapaukset ja kuolemat lisääntyvät päivä päivältä. Tälle erittäin tappavalle virusinfektiolle ei toistaiseksi ole erityistä hoitoa. On kuitenkin olemassa muutamia lääkkeitä, joilla voi olla positiivinen vaikutus potilaan toipumiseen. Mutta suuret satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa tutkittiin näiden aineiden tehoa, eivät ole löytäneet paljon lupaavia tuloksia erityisesti kuolleisuushyödyn ja kustannustehokkuuden osalta. Tarvitsemme edelleen parempaa hoitoa tämän pandemiatilanteen torjumiseksi. Co-trimoxazole on hyväksi havaittu antibiootti, jota on käytetty kliinisessä käytännössä yli 60 vuotta ja joka on tehokas monenlaisia ​​bakteereja vastaan. Ko-trimoksatsolilla on myös anti-inflammatorisia ja immunomoduloivia ominaisuuksia antimikrobisten ominaisuuksiensa lisäksi. Aiemmissa tutkimuksissa ko-trimoksatsolilla on osoitettu olevan sytokiinien vastainen vaikutus estämällä interleukiini 1, 6 (IL-1, IL-6) ja tuumorinekroositekijä α (TNF α). Nämä ovat tärkeimmät sytokiinit, jotka on tunnistettu potilailla, joilla on vaikea COVID-19. Koska kotrimoksatsolin on joissakin tapausraporteissa osoitettu parantavan kliinisiä tuloksia ARDS-potilailla, on mahdollista, että se voi auttaa parantamaan kliinisiä tuloksia COVID-19-potilailla. Erilaisten vanhojen ja uusien terapeuttisten aineiden tehokkuutta tutkitaan kaikkialla maailmassa COVID-19:ään liittyvien hengenvaarallisten tilojen tehokkaaksi ehkäisemiseksi. Immunomoduloivan vaikutuksensa, alhaisten kustannustensa ja hyvän turvallisuusprofiilinsa vuoksi ko-trimoksatsoli voi olla ihanteellinen ehdokas tutkittavaksi. Jos tämän aineen havaitaan vähentävän hapen tarvetta tai lyhentävän vakavien Covid-19-potilaiden sairaalassaoloaikaa, sillä on varmasti myönteinen vaikutus pandemian aikakaudella resurssirajoitteissa, kuten Bangladeshissa. Tämä tutkimus tuottaa uutta tietoa suuriannoksisen Co-trimoxazole turvallisuudesta ja tehokkuudesta, mikä toivottavasti auttaa kehittämään tehokkaan hoitoprotokollan COVID-19-infektioon.

Tutkimuskysymys:

Onko suuriannoksisella kotrimoksatsolilla mitään hyötyä potilailla, joilla on vaikea COVID-19?

Tavoitteet:

Yleiset tavoitteet Vertaa suuriannoksisen kotrimoksatsolin roolia vakavissa COVID-19-potilaissa tavanomaisen hoidon lisäksi verrattuna tavalliseen plasebohoitoon.

Erityistavoitteet:

Vertaillaan vakavan covid 19 -potilaiden lähtötilanteen ominaisuuksia.

Verrata oleskelun kestoa niille potilaille, joita hoidetaan suuriannoksisella kotrimoksatsoliannoksella tavanomaisen hoidon lisäksi verrattuna tavanomaiseen plasebohoitoon.

Vertaamaan happituen tarvetta korkean virtauksen nenäkanyylin kautta, joita hoidetaan suurella annoksella kotrimoksatsolia tavanomaisen hoidon lisäksi verrattuna tavalliseen plasebohoitoon.

Verrata hengitystuen tarvetta (ei-invasiivinen ja invasiivinen ventilaatio), joita hoidetaan suuriannoksisella kotrimoksatsoliannoksella tavanomaisen hoidon lisäksi verrattuna tavanomaiseen plasebohoitoon.

Arvioida kuolleisuutta vaikeaa COVID-19-potilaita sairastavilla potilailla, joita hoidetaan suurilla annoksilla kotrimoksatsolia tavanomaisen hoidon lisäksi verrattuna tavanomaiseen plasebohoitoon.

Arvioida muutoksia fysiologisissa ja biokemiallisissa parametreissa, joita hoidetaan kotrimoksatsolilla tavanomaisen hoidon lisäksi verrattuna tavanomaiseen hoitoon lumelääkkeen kanssa.

Selvittää sellaisten lääkkeiden sivuvaikutukset, joita hoidetaan suuriannoksisella kotrimoksatsoliannoksella tavanomaisen hoidon lisäksi verrattuna tavanomaiseen plasebohoitoon.

Menetelmät ja menettelyt:

Tutkimussuunnitelma: Yhden keskuksen interventio-kaksoissokko lumekontrolloitu satunnaistettu tutkimus.

Opintojen kesto: kuusi kuukautta. Opiskelupaikka: Bangabandhu Sheikh Mujib Medical Universityn (BSMMU) lääketieteen osasto (Covid-yksikkö) Opintojakso: Kuusi kuukautta protokollan hyväksymisestä Näytteenottotekniikka: Satunnaisnäytteenotto ja sen jälkeen potilaat määritetään suhteessa 1:1 jompaankumpaan suulliseen suuriannoksinen kotrimoksatsoli tavanomaisen hoidon tai tavanomaisen hoidon lisäksi lumelääkkeen kanssa

Otoskoko:

Jotta voisimme antaa järkeviä arvioita nykyisen kokeilun teholaskennassa, käytimme tietoja äskettäin tehdystä COVID-19-tutkimuksesta, joka osoitti oleskelun keston lyhenevän noin 25 %. Nykyisen toimenpiteen samankaltaisen muutoksen perusteella arvioimme, että yhteensä 94 osallistujaa tarvittaisiin merkittävän eron havaitsemiseksi yli 90 % teholla. Suoritamme välivaiheen tehoanalyysin testataksemme näitä oletuksia käyttämällä 50 henkilön tietoja ja säädämme otoskokoa, jos teho on odotettua pienempi.

Vähintään 94 tutkimuspopulaatiota otetaan mukaan tutkimukseen.