Rollen af ​​højdosis co-trimoxazol hos svære Covid-19-patienter

Den nyligt opståede Coronavirus-sygdom 2019 (COVID-19), som først blev identificeret i Wuhan, Kina, er fejet gennem 219 lande og har dræbt et svimlende antal mennesker. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har erklæret det dødelige udbrud for en pandemi, med vidtrækkende konsekvenser for alle mennesker. Ifølge WHO-rapporter var antallet af dødsfald steget til 3.155.168 den 30. marts 2021 ud af 149.910.744 bekræftede tilfælde.

Patogenet for COVID-19 er blevet beskrevet som det alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), en ny beta-coronavirus. Efter udbruddene af det alvorlige akutte respiratoriske syndrom (SARS) og Mellemøsten respiratorisk syndrom (MERS) coronavirus i henholdsvis 2003 og 2012, har denne stamme været den tredjemest dødelige patogene humane coronavirus. I Bangladesh har udbruddet inficeret over 745.322 bekræftede tilfælde med over 11.053 rapporterede dødsfald.

COVID-19 spredes fra person til person gennem luftvejsdråber. Sygdommen er karakteriseret ved luftvejssymptomer, hvoraf de mest almindelige er feber, træthed, myalgi, tør hoste og dyspnø.

Mennesker med følgesygdomme som diabetes, kardiovaskulære og cerebrovaskulære lidelser, kræftsygdomme og allerede eksisterende lungesygdomme som kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) har vist sig at have en større risiko for at udvikle alvorlige former for sygdommen.

Septisk shock, koagulationsforstyrrelser, akut respiratorisk distress-syndrom (ARDS), multiorgansvigt og endda død kan forekomme hos mennesker med alvorlig sygdom.

Ifølge nyere forskning binder SARSCoV-2-kappespidsproteinreceptorbindingsdomænet til de angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2)-receptorer i værtscellerne, som hovedsageligt er respiratoriske epitelceller og alveolære pneumocytter type 2 (AT2).

Virusset inducerer derefter lyse af de inficerede celler, hvilket forårsager frigivelsen af ​​proinflammatoriske cytokiner såsom interleukin (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, interferon gamma, makrofag-inflammatoriske proteiner, tumornekrosefaktor alfa og andre, og initierer værtens inflammatoriske immunrespons.

Et cytokinstormsyndrom (CSS) udvikler sig hos patienter med alvorlige former for sygdommen som følge af værtens overdrevne immunrespons kombineret med fortsat lysis af de inficerede celler. Damage Associated Molecular Patterns (DAMP'er) frigivet efter mitokondriel skade i værtsceller stimulerer Formyl Peptide Receptors (FPR'er) på den ydre overflade af neutrofiler og monocytters cellemembraner, hvilket forårsager deres rekruttering til lungerne. FPR'er forårsager frigivelsen af ​​Reactive Oxygen Species (ROS) i vævet, når de stimuleres, hvilket fører til frigivelsen af ​​endnu flere cytokiner.

Dette forårsager omfattende vævsskade, hvilket forårsager, at milde luftvejssymptomer som tør hoste og feber hurtigt udvikler sig til akut respiratorisk distresssyndrom, efterfulgt af multipel organsvigt hos modtagelige patienter.

Et stort, randomiseret klinisk forsøg med mere end 6400 hospitalsindlagte patienter med Covid-19 viste, at dexamethason signifikant reducerede 30-dages dødelighed (17 % reduktion); fordelen var begrænset til patienter, der havde behov for ilttilskud og syntes større hos patienter, der fik mekanisk ventilation.10 Derfor betragtes dexamethason (eller potentielt andre glukokortikoider) nu som standardbehandlingen for patienter med svær Covid-19. Data fra et randomiseret, placebokontrolleret forsøg med mere end 1000 patienter med svær Covid-19 viste, at det antivirale middel remdesivir reducerede tiden til klinisk bedring; fordelen viste sig at være størst hos patienter, der fik supplerende ilt, men ikke var intuberet.11 kombination af dexamethason og remdesivir anvendes i stigende grad klinisk, men fordelene heraf er ikke vist i randomiserede kliniske forsøg. Tocilizumab, en interleukin-6-hæmmer, reducerede ikke signifikant sygdomsprogression.

Derfor søger læger stadig efter bedre muligheder i behandlingen af ​​alvorlige Covid-19-patienter. Nøglen til at håndtere alvorlig COVID-19 er at forhindre denne cytokinstorm i at opstå, samt at sikre, at der ikke er sekundære bakterielle infektioner i patientens allerede kompromitterede lunger.

Cotrimoxazol er et almindeligt antibiotikum, der bruges til at behandle en række sygdomme, herunder urin- og luftvejsinfektioner og opportunistisk pneumocystis-lungebetændelse og toxoplasmose hos HIV/AIDS-patienter. Ved at være sammensat af en-del Trimethoprim og fem dele Sulfamethoxazol er Cotrimoxazol et billigt lægemiddel med god effektivitet og lav risiko for bivirkninger.

Mange undersøgelser har vist, at Cotrimoxazol har immunmodulerende og anti-inflammatoriske egenskaber. I ARROW-studiet blev plasma pro-inflammatoriske markører som C-reaktivt protein (CRP) og Interleukin 6 fundet at være lavere i kontinuerlig Cotrimoxazol-profylakse, hvilket antyder, at det har anti-inflammatoriske og immunmodulerende egenskaber.

Cotrimoxazol har vist sig at blokere FPR'er, forhindre rekruttering af inflammatoriske celler, frigivelse af cytokiner og produktion af reaktive oxygenarter (ROS) i beskadiget væv.

Cotrimoxazol har også vist sig at være effektiv til at sænke pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-1, 2, 6, 8 og Tumor Necrosis Factor - α.

Dette kan forhindre den klinisk alvorlige COVID-19 i at udvikle sig til ARDS ved at forhindre den forestående CSS. Derudover er lægemidlet meget effektivt til behandling af nosokomielle og opportunistiske infektioner. Dette kan også hjælpe med at forhindre COVID i at udvikle sig til ARDS ved at undgå sekundær bakteriel infektion.

En sammenlignende undersøgelse, der involverede 44 tilfælde, antydede, at tilsætning af oral trimethoprim eller cotrimoxazol reducerer akut lungeskade hos patienter med svær COVID-19, hvilket resulterer i et reduceret behov for ventilatorisk støtte og forbedrede resultater. Disse lægemidler har ingen direkte antivirale egenskaber, men de kan hjælpe med at forhindre ARDS. De positive virkninger var mærkbare inden for timer efter den første dosis, på grund af deres høje absorption og lungepenetration.

Et andet studie, der involverede 201 patienter, viste en signifikant reduktion i dødelighed, intubationsrate, længde af hospitalsophold og intensivophold og inflammatoriske markører hos patienterne behandlet med Cotrimoxazol sammen med standardbehandling sammenlignet med patienterne behandlet med standardbehandling alene. En højere dosis af Cotrimoxazol blev brugt i denne undersøgelse med fremragende sikkerhedsprofil.

Et randomiseret kontrolforsøg med Cotrimoxazole hos patienter med svær COVID-19 er i gang i Indien, og resultater afventes (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

Et andet randomiseret kontrolforsøg er i øjeblikket i gang ledet af forfatteren og teamet, hvor en lavere dosis af Cotrimoxazole bliver brugt (ClinicalTrials.gov Identifier NCT04470531).20 Højdosis Co-trimoxazol kan have en potentiel rolle at spille i forebyggelsen af ​​det overdrevne immunrespons i form af cytokinstormsyndrom hos patienter med svær COVID-19 ved dets antiinflammatoriske og immunmodulerende virkning.

RATIONAL:

Corona-virussygdom (COVID-19), forårsaget af SARS-COV2, er en meget overførbar og potentielt dødelig sygdom, der i øjeblikket forårsager udbredt bekymring i det globale folkesundhedssamfund. Bangladeshs pandemisituation ændrer sig også hurtigt, med positive tilfælde og dødsfald, der stiger dag for dag. Der er endnu ingen specifik behandling for denne meget dødelige virusinfektion. Der er dog nogle få medicin, som kan have en positiv indvirkning på patientens helbredelse. Men store randomiserede kontrollerede forsøg, der undersøger effektiviteten af ​​disse midler, har ikke fundet meget lovende resultater, specielt når det kommer til dødelighedsfordele og omkostningseffektivitet. Vi har stadig brug for bedre behandlinger for at bekæmpe denne pandemiske situation. Co-trimoxazol er et gennemprøvet antibiotikum, der har været brugt i klinisk praksis i over 60 år og er effektivt mod en lang række bakterier. Co-trimoxazol har også anti-inflammatoriske og immunmodulerende egenskaber ud over dets antimikrobielle egenskaber. I tidligere undersøgelser har Co-trimoxazol vist sig at udøve anti-cytokin effekt ved at hæmme interleukin 1, 6 (IL-1, IL-6) og Tumor Necrosis Factor α (TNF α). Disse er de vigtigste cytokiner, der er identificeret hos patienter med svær COVID-19. Fordi Cotrimoxazol har vist sig at forbedre de kliniske resultater hos ARDS-patienter i nogle case-rapporter, er der en chance for, at det kan hjælpe med at forbedre de kliniske resultater hos COVID-19-patienter. Effektiviteten af ​​en række gamle og nye terapeutiske midler bliver undersøgt over hele verden for effektivt at forhindre de livstruende tilstande forbundet med COVID-19. På grund af dets immunmodulerende virkning, lave omkostninger og gode sikkerhedsprofil kan co-trimoxazol være en ideel kandidat til at undersøge. Hvis dette middel kan vise sig at reducere iltbehovet eller forkorte varigheden af ​​hospitalsindlæggelse for svære Covid-19-patienter, vil det helt sikkert have en positiv indvirkning i en æra med pandemi i ressourcebegrænsede omgivelser som Bangladesh. Denne forskning vil give nye data om sikkerheden og effektiviteten af ​​højdosis Co-trimoxazol, som forhåbentlig vil hjælpe med at udvikle en effektiv behandlingsprotokol for COVID-19-infektion.

Forskningsspørgsmål:

Er der nogen gavnlig rolle af højdosis co-trimoxazol hos patienter med svær COVID-19?

Mål:

Generelle mål At sammenligne rollen af ​​højdosis co-trimoxazol hos svære COVID-19-patienter ud over standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

Specifikke mål:

At sammenligne baseline-karakteristika hos svære covid 19-patienter.

At sammenligne opholdets længde, der behandles med højdosis co-trimoxazol ud over standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

At sammenligne behovet for iltstøtte gennem high flow næsekanyle, der behandles med højdosis co-trimoxazol ud over standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

At sammenligne behovet for ventilatorisk støtte (non-invasiv og invasiv ventilation), som behandles med højdosis co-trimoxazol ud over standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

At vurdere dødeligheden hos patienter med svær COVID-19, som behandles med højdosis co-trimoxazol ud over standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

At vurdere ændringerne i de fysiologiske og biokemiske parametre, der behandles med co-trimoxazol ud over standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

At finde ud af bivirkninger af lægemidler, der behandles med højdosis co-trimoxazol ud over standardbehandling versus standardbehandling sammen med placebo.

Metoder og procedure:

Studiedesign: Single-center interventionel dobbeltblindet placebokontrolleret randomiseret forsøg.

Studievarighed: Seks måneder. Studiested: Medicinafdelingen (Covid Unit) på Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU) Studieperiode: Seks måneder efter godkendelse af protokollen Prøveudtagningsteknik: Tilfældig prøveudtagning efterfulgt af patienter vil blive tildelt i forholdet 1:1 til enten oral højdosis co-trimoxazol ud over standardbehandling eller standardbehandling sammen med placebo

Prøvestørrelse:

For at give rimelige estimater for effektberegningen i det aktuelle forsøg, brugte vi data fra en nylig COVID-19-undersøgelse, der viste et fald i opholdslængden med omkring 25 %. Baseret på lignende ændring med den nuværende intervention anslog vi, at en samlet af 94 deltagere ville være nødvendige for at opdage en signifikant forskel med over 90 % effekt. Vi vil udføre en foreløbig effektanalyse for at teste disse antagelser ved hjælp af data fra 50 personer og justere stikprøvestørrelsen, hvis effekten er lavere end forventet.

Mindst i alt 94 undersøgelsespopulationer vil blive inkluderet i undersøgelsen.