高剂量复方新诺明在重症 Covid-19 患者中的作用

新出现的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 首次在中国武汉被发现，已席卷 219 个国家，造成数量惊人的死亡。 世界卫生组织 (WHO) 已宣布此次致命疫情为大流行病，对所有人造成深远影响。 根据世界卫生组织的报告，截至 2021 年 3 月 30 日，在 149,910,744 例确诊病例中，死亡人数已上升至 3,155,168 人。

COVID-19 的病原体被描述为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)，这是一种新的 β 冠状病毒。 继 2003 年和 2012 年分别爆发严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 和中东呼吸系统综合症 (MERS) 冠状病毒后，该菌株已成为第三大致病性人类冠状病毒。 在孟加拉国，疫情已感染超过 745,322 例确诊病例，报告死亡人数超过 11,053 人。

COVID-19 通过呼吸道飞沫在人与人之间传播。 该疾病的特征是呼吸道症状，其中最常见的是发烧、疲劳、肌痛、干咳和呼吸困难。

患有糖尿病、心脑血管疾病、癌症和慢性阻塞性肺病 (COPD) 等既往肺部疾病等合并症的人患上严重疾病的风险更高。

感染性休克、凝血障碍、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、多器官衰竭，甚至死亡可能发生在重病患者身上。

根据最近的研究，SARSCoV-2包膜刺突蛋白受体结合域与宿主细胞的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，宿主细胞主要是呼吸道上皮细胞和2型肺泡肺细胞（AT2）。

然后病毒诱导受感染细胞裂解，导致促炎细胞因子如白细胞介素 (IL) IL1、IL2、IL6、IL 7、干扰素γ、巨噬细胞炎症蛋白、肿瘤坏死因子 α 等的释放，从而启动宿主的炎症反应免疫反应。

由于宿主的过度免疫反应以及受感染细胞的持续裂解，患有严重疾病的患者会出现细胞因子风暴综合征 (CSS)。 宿主细胞线粒体损伤后释放的损伤相关分子模式 (DAMP) 刺激中性粒细胞和单核细胞细胞膜外表面的甲酰肽受体 (FPR)，导致它们募集到肺部。 FPR 在受到刺激时会导致组织中释放活性氧 (ROS)，从而导致更多细胞因子的释放。

这会导致广泛的组织损伤，导致干咳和发烧等轻度呼吸道症状迅速发展为急性呼吸窘迫综合征，随后易感患者出现多器官衰竭。

一项涉及 6400 多名 Covid-19 住院患者的大型随机临床试验表明，地塞米松可显着降低 30 天死亡率（降低 17%）；获益仅限于需要补充氧气的患者，接受机械通气的患者获益更大。 10 因此，地塞米松（或可能的其他糖皮质激素）现在被认为是重症 Covid-19 患者的护理标准。 一项涉及 1000 多名 Covid-19 重症患者的随机安慰剂对照试验的数据表明，抗病毒药物瑞德西韦缩短了临床康复时间；接受补充氧气但未插管的患者获益最大。 11 地塞米松和瑞德西韦的组合在临床上的使用越来越多，但其益处尚未在随机临床试验中显示出来。 Tocilizumab 是一种白细胞介素 6 抑制剂，并未显着减缓疾病进展。

因此，在管理严重的 Covid-19 患者时，医生仍在寻找更好的选择。 管理严重 COVID-19 的关键是防止这种细胞因子风暴的发生，并确保患者已经受损的肺部没有继发性细菌感染。

复方新诺明是一种常见的抗生素，用于治疗多种疾病，包括尿路和呼吸道感染、机会性肺孢子虫肺炎以及 HIV/AIDS 患者的弓形体病。 复方新诺明由一份甲氧苄氨嘧啶和五份磺胺甲恶唑组成，是一种疗效好、副作用小的低成本药物。

许多研究表明，复方新诺明具有免疫调节和抗炎特性。 在 ARROW 试验中，发现血浆促炎标志物如 C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 6 在持续的复方新诺明预防中较低，这意味着它具有抗炎和免疫调节特性。

复方新诺明已被证明可以阻断 FPR，防止炎症细胞的募集、细胞因子的释放以及受损组织中活性氧 (ROS) 的产生。

复方新诺明还显示可有效降低促炎细胞因子，例如 IL-1、2、6、8 和肿瘤坏死因子 - α。

这可以通过预防即将发生的 CSS 来防止临床上严重的 COVID-19 发展为 ARDS。 此外，该药对治疗院内和机会性感染非常有效。 这还可以通过避免继发性细菌感染来帮助防止 COVID 发展为 ARDS。

一项涉及 44 例的比较研究表明，添加口服甲氧苄氨嘧啶或复方新诺明可减少重症 COVID-19 患者的急性肺损伤，从而减少对通气支持的需求并改善预后。 这些药物没有直接的抗病毒特性，但它们可能有助于预防 ARDS。 由于其高吸收率和肺部渗透性，在第一次给药后数小时内，积极效果就很明显。

另一项涉及 201 名患者的研究表明，与仅接受标准治疗的患者相比，接受复方新诺明联合标准治疗的患者死亡率、插管率、住院时间和重症监护时间以及炎症标志物显着降低。 本研究中使用了较高剂量的复方新诺明，具有出色的安全性。

印度正在进行一项针对重症 COVID-19 患者的复方新诺明随机对照试验，正在等待结果（临床试验注册-印度 ID CTRI/2020/10/028297）。

另一项由作者和团队领导的随机对照试验目前正在进行中，其中使用了较低剂量的复方新诺明 (ClinicalTrials.gov 标识符 NCT04470531).20 高剂量复方新诺明可能通过其抗炎和免疫调节作用，在预防重症 COVID-19 患者以细胞因子风暴综合征形式出现的过度免疫反应中发挥潜在作用。

理由：

由 SARS-COV2 引起的冠状病毒病（COVID-19）是一种具有高度传染性和潜在致命性的疾病，目前引起全球公共卫生界的广泛关注。 孟加拉疫情形势也在迅速变化，阳性病例和死亡人数与日俱增。 目前还没有针对这种高致死性病毒感染的具体管理方法。 但是，有一些药物可能对患者的康复产生积极影响。 但是调查这些药物疗效的大型随机对照试验并未发现有希望的结果，特别是在死亡率效益和成本效益方面。 我们仍然需要更好的疗法来对抗这种流行病。 复方新诺明是一种久经考验的抗生素，已在临床实践中使用了 60 多年，对多种细菌均有效。 除了抗菌特性外，复方新诺明还具有抗炎和免疫调节特性。 在之前的研究中，Co-trimoxazole 已显示通过抑制白细胞介素 1、6 (IL-1、IL-6) 和肿瘤坏死因子 α (TNF α) 发挥抗细胞因子作用。 这些是在重症 COVID-19 患者中发现的主要细胞因子。 由于在一些病例报告中已显示复方新诺明可改善 ARDS 患者的临床结果，因此它有可能有助于改善 COVID-19 患者的临床结果。 世界各地正在研究各种新旧治疗药物的功效，以有效预防与 COVID-19 相关的危及生命的疾病。 由于其免疫调节作用、低成本和良好的安全性，复方新诺明可能是一个理想的研究对象。 如果能找到这种药物来减少对 Covid-19 重症患者的氧气需求或缩短住院时间，那肯定会对像孟加拉国这样资源紧张的大流行时代产生积极影响。 这项研究将提供有关高剂量复方新诺明的安全性和有效性的新数据，有望有助于制定有效的 COVID-19 感染治疗方案。

研究问题：

高剂量复方新诺明对重症 COVID-19 患者有什么有益作用吗？

目标：

一般目标比较高剂量复方新诺明在重症 COVID-19 患者中的作用，除了标准治疗与标准治疗加安慰剂。

具体的目标：

比较重症 covid 19 患者的基线特征。

比较除了标准治疗外还接受高剂量复方新诺明治疗与标准治疗加安慰剂的住院时间。

比较接受高剂量复方新诺明加标准治疗与标准治疗加安慰剂的高流量鼻插管氧气支持需求。

比较接受高剂量复方新诺明加标准治疗与标准治疗加安慰剂的通气支持（无创和有创通气）需求。

评估除了标准治疗外还接受高剂量复方新诺明治疗的重症 COVID-19 患者与标准治疗加安慰剂相比的死亡率。

评估除标准治疗外还接受复方新诺明治疗与标准治疗加安慰剂相比，生理和生化参数的变化。

找出除标准治疗外还接受高剂量复方新诺明治疗的药物与标准治疗加安慰剂的副作用。

方法和步骤：

研究设计：单中心介入双盲安慰剂对照随机试验。

学习时间：六个月。 学习地点：Bangabandhu Sheikh Mujib 医科大学 (BSMMU) 医学系（Covid 单元） 学习时间：协议批准后六个月高剂量复方新诺明加标准疗法或标准疗法加安慰剂

样本量：

为了对当前试验中的功效计算提供合理的估计，我们使用了最近一项 COVID-19 研究的数据，该研究显示住院时间减少了约 25%。基于与当前干预措施类似的变化，我们估计总共需要 94 名参与者才能检测到功效超过 90% 的显着差异。 我们将使用来自 50 个人的数据进行中期功效分析来检验这些假设，如果功效低于预期，我们将调整样本量。

该研究将至少包括 94 名研究人群。