중증 Covid-19 환자에서 고용량 Co-trimoxazole의 역할

중국 우한에서 처음 발견된 신종 코로나바이러스 감염증 2019(COVID-19)는 전 세계 219개국을 휩쓸며 엄청난 수의 사망자를 냈습니다. 세계보건기구(WHO)는 이 치명적인 발병을 팬데믹으로 선언했으며, 이는 모든 사람에게 광범위한 영향을 미치고 있습니다. WHO 보고서에 따르면 2021년 3월 30일 기준 사망자 수는 149,910,744건의 확인된 사례 중 3,155,168건으로 증가했습니다.

COVID-19의 병원균은 새로운 베타 코로나바이러스인 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 설명되었습니다. 2003년과 2012년 각각 중증급성호흡기증후군(SARS)과 중동호흡기증후군(MERS) 코로나바이러스가 발생한 후 이 변종은 세 번째로 치명적인 인간 코로나바이러스였습니다. 방글라데시에서는 745,322건 이상의 확진 사례가 발생했으며 11,053건 이상의 사망자가 보고되었습니다.

COVID-19는 호흡기 비말을 통해 사람에서 사람으로 전파됩니다. 이 질병은 호흡기 증상을 특징으로 하며, 발열, 피로, 근육통, 마른 기침, 호흡곤란이 가장 흔합니다.

당뇨병, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 암, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 기존 폐 질환과 같은 동반 질환이 있는 사람들은 심각한 형태의 질병이 발생할 위험이 더 큰 것으로 나타났습니다.

패혈성 쇼크, 응고 장애, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 다기관 부전, 심지어 사망까지 심각한 질병이 있는 사람에게서 발생할 수 있습니다.

최근 연구에 따르면 SARSCoV-2 외피 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인은 주로 호흡기 상피 세포와 폐포 2형(AT2)인 숙주 세포의 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 수용체에 결합한다.

그런 다음 바이러스는 감염된 세포의 용해를 유도하여 인터루킨(IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, 인터페론 감마, 대식세포 염증 단백질, 종양 괴사 인자 알파 등과 같은 전염증성 사이토카인의 방출을 유발하여 숙주의 염증 반응을 시작합니다. 면역 반응.

사이토카인 폭풍 증후군(CSS)은 감염된 세포의 지속적인 용해와 결합된 숙주의 과도한 면역 반응의 결과로 심각한 형태의 질병을 가진 환자에서 발생합니다. 숙주 세포에서 미토콘드리아 손상 후 방출된 DAMP(손상 관련 분자 패턴)는 호중구 및 단핵구 세포막의 외부 표면에 있는 FPR(Formyl Peptide Receptors)을 자극하여 폐로 모집합니다. FPR은 자극을 받았을 때 조직에서 반응성 산소종(ROS)의 방출을 유발하여 훨씬 더 많은 사이토카인의 방출을 유도합니다.

이로 인해 광범위한 조직 손상이 발생하여 마른 기침 및 열과 같은 가벼운 호흡기 증상이 급성 호흡곤란 증후군으로 빠르게 진행되고 감수성이 있는 환자에서 다발성 장기 부전이 발생합니다.

6400명 이상의 Covid-19 입원 환자가 참여한 대규모 무작위 임상 시험에서 덱사메타손이 30일 사망률을 유의하게 감소(17% 감소)한 것으로 나타났습니다. 이점은 산소 보충이 필요한 환자로 제한되었으며 기계적 환기를 받는 환자에서 더 크게 나타났습니다.10 결과적으로 덱사메타손(또는 잠재적으로 다른 글루코코르티코이드)은 이제 중증 Covid-19 환자를 위한 표준 치료로 간주됩니다. 중증 Covid-19 환자 1,000명 이상을 대상으로 한 무작위 위약 대조 시험의 데이터에 따르면 항바이러스제인 렘데시비르가 임상 회복 시간을 단축했습니다. 산소 보충을 받고 있지만 삽관을 하지 않은 환자에서 이점이 가장 크게 나타났습니다.11 dexamethasone과 remdesivir의 조합은 임상적으로 점점 더 많이 사용되고 있지만 무작위 임상 시험에서는 그 이점이 나타나지 않았습니다. 인터루킨-6 억제제인 ​​토실리주맙은 질병 진행을 유의하게 감소시키지 않았습니다.

따라서 심각한 Covid-19 환자를 관리할 때 의사는 여전히 더 나은 옵션을 찾고 있습니다. 중증 COVID-19 관리의 핵심은 이러한 사이토카인 폭풍이 발생하지 않도록 하는 것뿐만 아니라 이미 손상된 환자의 폐에 2차 세균 감염이 없도록 하는 것입니다.

Cotrimoxazole은 HIV/AIDS 환자의 요로 및 호흡기 감염, 기회성 폐포자충 폐렴, 톡소플라스마증을 비롯한 다양한 질병을 치료하는 데 사용되는 일반적인 항생제입니다. Trimethoprim 1부분과 Sulfamethoxazole 5부분으로 구성된 Cotrimoxazole은 효과가 좋고 부작용 위험이 낮은 저비용 약물입니다.

많은 연구에서 Cotrimoxazole이 면역 조절 및 항염증 특성을 가지고 있음을 보여주었습니다. ARROW 시험에서 C 반응성 단백질(CRP) 및 인터루킨 6과 같은 혈장 전 염증 마커는 지속적인 Cotrimoxazole 예방에서 더 낮은 것으로 밝혀졌으며 이는 항 염증 및 면역 조절 특성이 있음을 의미합니다.

Cotrimoxazole은 FPR을 차단하여 염증 세포의 모집, 사이토카인 방출 및 손상된 조직에서 반응성 산소 종(ROS) 생성을 방지하는 것으로 나타났습니다.

Cotrimoxazole은 또한 IL-1, 2, 6, 8 및 종양 괴사 인자 - α와 같은 전 염증성 사이토 카인을 낮추는 데 효과적인 것으로 나타났습니다.

이것은 임박한 CSS를 예방함으로써 임상적으로 심각한 COVID-19가 ARDS로 진행되는 것을 막을 수 있습니다. 또한, 이 약물은 병원 감염 및 기회 감염 치료에 매우 효과적입니다. 이것은 또한 2차 세균 감염을 피함으로써 COVID가 ARDS로 진행되는 것을 방지하는 데 도움이 될 수 있습니다.

44건의 사례를 포함하는 비교 연구에서는 경구용 트리메토프림 또는 코트리목사졸을 추가하면 중증 COVID-19 환자의 급성 폐 손상이 감소하여 인공호흡 지원의 필요성이 감소하고 결과가 개선되는 것으로 나타났습니다. 이러한 약물에는 직접적인 항바이러스 특성이 없지만 ARDS 예방에 도움이 될 수 있습니다. 긍정적인 효과는 높은 흡수율과 폐 침투율로 인해 첫 번째 투여 후 몇 시간 내에 눈에 띄게 나타났습니다.

201명의 환자를 대상으로 한 또 다른 연구에서는 표준 치료 단독으로 치료받은 환자에 비해 표준 치료와 함께 Cotrimoxazole로 치료받은 환자의 사망률, 삽관 비율, 입원 기간 및 중환자 치료 기간, 염증 지표가 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 본 연구에서는 안전성 프로파일이 우수한 더 높은 용량의 Cotrimoxazole을 사용했습니다.

중증 COVID-19 환자를 대상으로 Cotrimoxazole을 사용한 무작위 대조 시험이 인도에서 진행 중이며 결과를 기다리고 있습니다(Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

저용량의 Cotrimoxazole을 사용하는 저자와 팀이 주도하는 또 다른 무작위 대조 시험이 현재 진행 중입니다(ClinicalTrials.gov). Identifier NCT04470531).20 고용량 Co-trimoxazole은 항염증 및 면역 조절 효과로 중증 COVID-19 환자에서 사이토카인 폭풍 증후군 형태의 과도한 면역 반응을 예방하는 잠재적 역할을 할 수 있습니다.

이론적 해석:

SARS-COV2로 인한 코로나 바이러스 질병(COVID-19)은 전염성이 높고 잠재적으로 치명적인 질병으로 현재 전 세계 공중 보건 커뮤니티에서 광범위한 우려를 불러일으키고 있습니다. 방글라데시의 대유행 상황도 빠르게 변화하고 있으며 양성 사례와 사망자가 날마다 증가하고 있습니다. 이 매우 치명적인 바이러스 감염에 대한 구체적인 관리는 아직 없습니다. 그러나 환자의 회복에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 몇 가지 약물이 있습니다. 그러나 이러한 약제의 효능을 조사한 대규모 무작위 통제 시험은 특히 사망률 혜택과 비용 효율성 측면에서 많은 유망한 결과를 발견하지 못했습니다. 우리는 여전히 이 팬데믹 상황에 대처하기 위해 더 나은 치료법이 필요합니다. Co-trimoxazole은 60년 이상 임상에서 사용되어 왔으며 광범위한 박테리아에 효과적인 검증된 항생제입니다. Co-trimoxazole은 또한 항균 특성 외에도 항염증 및 면역 조절 특성을 가지고 있습니다. 이전 연구에서 Co-trimoxazole은 인터루킨 1, 6(IL-1, IL-6) 및 종양 괴사 인자 α(TNF α)를 억제하여 항시토카인 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 이들은 중증 COVID-19 환자에서 확인된 주요 사이토카인입니다. Cotrimoxazole은 일부 증례 보고에서 ARDS 환자의 임상 결과를 개선하는 것으로 나타났기 때문에 COVID-19 환자의 임상 결과를 개선하는 데 도움이 될 가능성이 있습니다. COVID-19와 관련된 생명을 위협하는 상태를 효과적으로 예방하기 위해 다양한 신구 치료제의 효능이 전 세계적으로 연구되고 있습니다. 면역 조절 효과, 저렴한 비용 및 우수한 안전성 프로파일로 인해 co-trimoxazole은 조사하기에 이상적인 후보가 될 수 있습니다. 이 약제가 산소 요구량을 줄이거나 심각한 Covid-19 환자의 입원 기간을 단축하는 것으로 밝혀지면 방글라데시와 같은 자원 제약 환경에서 팬데믹 시대에 분명히 긍정적인 영향을 미칠 것입니다. 이 연구는 COVID-19 감염에 대한 효과적인 치료 프로토콜을 개발하는 데 도움이 될 고용량 Co-trimoxazole의 안전성과 효과에 대한 새로운 데이터를 제공할 것입니다.

연구 질문:

중증 COVID-19 환자에서 고용량 공동 트리목사졸의 유익한 역할이 있습니까?

목표:

일반 목적 중증 COVID-19 환자에서 표준 치료에 더하여 고용량 코-트리목사졸의 역할을 위약과 함께 표준 치료와 비교하는 것입니다.

구체적인 목표:

중증 코로나19 환자의 기준선 특성을 비교하기 위해.

위약과 함께 표준 치료 대 표준 치료에 더하여 고용량 코-트리목사졸로 치료받은 체류 기간을 비교하기 위함.

위약과 함께 표준 치료 대 표준 치료에 더하여 고용량 코-트리목사졸로 치료받은 고유량 비강 캐뉼라를 통한 산소 지원에 대한 요구 사항을 비교합니다.

위약과 함께 표준 치료 대 표준 치료에 더하여 고용량 코-트리목사졸로 치료받은 인공호흡기 지원(비침습적 및 침습적 인공호흡)에 대한 요구 사항을 비교합니다.

위약과 함께 표준 치료와 표준 치료에 추가하여 고용량 코-트리목사졸로 치료받은 중증 COVID-19 환자의 사망률을 평가합니다.

위약과 함께 표준 치료 대 표준 치료에 더하여 공동-트리목사졸로 치료된 생리학적 및 생화학적 매개변수의 변화를 평가하기 위함.

위약과 함께 표준 치료 대 표준 치료 외에 고용량 코-트리목사졸로 치료한 약물의 부작용을 알아보기 위해.

방법 및 절차:

연구 설계: 단일 센터 중재적 이중 맹검 위약 대조 무작위 시험.

연구 기간: 6개월. 연구 장소: BSMMU(Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University)의 의학과(Covid Unit) 연구 기간: 프로토콜 승인 후 6개월 샘플링 기술: 무작위 샘플링 후 환자가 구강 또는 구강에 1:1 비율로 할당됩니다. 위약과 함께 표준 요법 또는 표준 요법에 추가되는 고용량 공동-트리목사졸

표본의 크기:

현재 시험에서 검정력 계산에 대한 합리적인 추정치를 제공하기 위해 입원 기간이 약 25% 감소한 최근 COVID-19 연구의 데이터를 사용했습니다. 현재 개입과 유사한 변화를 기반으로 총 90% 이상의 검정력으로 유의미한 차이를 감지하려면 94명의 참가자가 필요합니다. 우리는 50명의 개인 데이터를 사용하여 이러한 가정을 테스트하기 위해 임시 검정력 분석을 수행하고 검정력이 예상보다 낮은 경우 표본 크기를 조정할 것입니다.

적어도 총 94명의 연구 모집단이 연구에 포함될 것입니다.