Il ruolo del cotrimossazolo ad alte dosi nei pazienti con Covid-19 grave

La nuova malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), identificata per la prima volta a Wuhan, in Cina, ha colpito 219 paesi, uccidendo un numero impressionante di persone. L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha dichiarato l'epidemia mortale una pandemia, con conseguenze di vasta portata per tutte le persone. Secondo i rapporti dell'OMS, il numero di decessi era salito a 3.155.168 entro il 30 marzo 2021, su 149.910.744 casi confermati.

L'agente patogeno per COVID-19 è stato descritto come la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), un nuovo beta-coronavirus. In seguito alle epidemie dei coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) rispettivamente nel 2003 e nel 2012, questo ceppo è stato il terzo coronavirus umano patogeno più mortale. In Bangladesh, l'epidemia ha infettato oltre 745.322 casi confermati, con oltre 11.053 decessi segnalati.

Il COVID-19 si trasmette da persona a persona attraverso le goccioline respiratorie. La malattia è caratterizzata da sintomi respiratori, i più comuni dei quali sono febbre, affaticamento, mialgia, tosse secca e dispnea.

È stato dimostrato che le persone con comorbilità come diabete, disturbi cardiovascolari e cerebrovascolari, tumori e malattie polmonari preesistenti come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) hanno un rischio maggiore di sviluppare forme gravi della malattia.

Shock settico, disturbi della coagulazione, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza multiorgano e persino la morte possono verificarsi in persone con malattie gravi.

Secondo una recente ricerca, il dominio di legame del recettore della proteina spike della busta SARSCoV-2 si lega ai recettori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) delle cellule ospiti, che sono principalmente cellule epiteliali respiratorie e pneumociti alveolari di tipo 2 (AT2).

Il virus quindi induce la lisi delle cellule infette, causando il rilascio di citochine proinfiammatorie come l'interleuchina (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, l'interferone gamma, le proteine ​​infiammatorie dei macrofagi, il fattore di necrosi tumorale alfa e altri, avviando l'infiammazione dell'ospite risposta immunitaria.

Una sindrome da tempesta di citochine (CSS) si sviluppa in pazienti con forme gravi della malattia a causa dell'eccessiva risposta immunitaria dell'ospite combinata con la continua lisi delle cellule infette. I modelli molecolari associati al danno (DAMP) rilasciati dopo una lesione mitocondriale nelle cellule ospiti stimolano i recettori del peptide formilico (FPR) sulla superficie esterna dei neutrofili e delle membrane cellulari dei monociti, provocandone il reclutamento nei polmoni. Gli FPR causano il rilascio di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nel tessuto quando stimolati, il che porta al rilascio di ancora più citochine.

Ciò provoca danni estesi ai tessuti, causando sintomi respiratori lievi come tosse secca e febbre che progrediscono rapidamente nella sindrome da distress respiratorio acuto, seguita da insufficienza multiorgano nei pazienti suscettibili.

Un ampio studio clinico randomizzato che ha coinvolto più di 6400 pazienti ospedalizzati con Covid-19 ha mostrato che il desametasone ha ridotto significativamente la mortalità a 30 giorni (riduzione del 17%); il beneficio era limitato ai pazienti che necessitavano di supplementazione di ossigeno e appariva maggiore nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica.10 Di conseguenza, il desametasone (o potenzialmente altri glucocorticoidi) è ora considerato lo standard di cura per i pazienti con Covid-19 grave. I dati di uno studio randomizzato, controllato con placebo, che ha coinvolto più di 1000 pazienti con Covid-19 grave, hanno mostrato che l'agente antivirale remdesivir ha ridotto i tempi di recupero clinico; il beneficio è apparso maggiore nei pazienti che stavano ricevendo ossigeno supplementare ma non sono stati intubati la combinazione di desametasone e remdesivir è sempre più utilizzata clinicamente, ma il suo beneficio non è stato dimostrato in studi clinici randomizzati. Tocilizumab, un inibitore dell'interleuchina-6, non ha ridotto significativamente la progressione della malattia.

Pertanto, nella gestione dei pazienti gravi di Covid-19, i medici sono ancora alla ricerca di opzioni migliori. La chiave per gestire il COVID-19 grave è prevenire il verificarsi di questa tempesta di citochine, nonché garantire che non vi siano infezioni batteriche secondarie nei polmoni già compromessi del paziente.

Il cotrimossazolo è un antibiotico comune usato per trattare una varietà di malattie, comprese le infezioni del tratto urinario e respiratorio e la polmonite da pneumocystis opportunistica e la toxoplasmosi nei pazienti affetti da HIV/AIDS. Essendo composto da una parte di trimetoprim e cinque parti di sulfametossazolo, il cotrimossazolo è un farmaco a basso costo con una buona efficacia e un basso rischio di effetti collaterali.

Molti studi hanno dimostrato che il cotrimossazolo ha proprietà immunomodulanti e antinfiammatorie. Nello studio ARROW, i marcatori pro-infiammatori plasmatici come la proteina C reattiva (CRP) e l'interleuchina 6 sono risultati inferiori nella profilassi continua con cotrimossazolo, il che implica che ha proprietà antinfiammatorie e immunomodulatorie.

È stato dimostrato che il cotrimossazolo blocca gli FPR, prevenendo il reclutamento di cellule infiammatorie, il rilascio di citochine e la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nel tessuto danneggiato.

Il cotrimossazolo ha anche dimostrato di essere efficace nell'abbassare le citochine pro-infiammatorie come IL-1, 2, 6, 8 e il fattore di necrosi tumorale - α.

Ciò potrebbe impedire al COVID-19 clinicamente grave di progredire in ARDS prevenendo l'imminente CSS. Inoltre, il farmaco è molto efficace nel trattamento delle infezioni nosocomiali e opportunistiche. Ciò potrebbe anche aiutare a prevenire la progressione del COVID in ARDS evitando un'infezione batterica secondaria.

Uno studio comparativo che ha coinvolto 44 casi, ha suggerito che l'aggiunta orale di trimetoprim o cotrimossazolo riduce il danno polmonare acuto nei pazienti con COVID-19 grave, con conseguente diminuzione della necessità di supporto ventilatorio e risultati migliori. Questi farmaci non hanno proprietà antivirali dirette, ma possono aiutare a prevenire l'ARDS. Gli effetti positivi sono stati evidenti entro poche ore dalla prima dose, a causa del loro elevato assorbimento e penetrazione polmonare.

Un altro studio che ha coinvolto 201 pazienti ha mostrato una significativa riduzione della mortalità, del tasso di intubazione, della durata della degenza in ospedale e in terapia intensiva e dei marcatori infiammatori nei pazienti trattati con cotrimossazolo insieme al trattamento standard rispetto ai pazienti trattati con il solo trattamento standard. In questo studio è stata utilizzata una dose più elevata di cotrimossazolo con un eccellente profilo di sicurezza.

In India è in corso uno studio di controllo randomizzato con cotrimossazolo in pazienti con COVID-19 grave e si attendono i risultati (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

Un altro studio di controllo randomizzato è attualmente in corso guidato dall'autore e dal team in cui viene utilizzata una dose inferiore di cotrimossazolo (ClinicalTrials.gov Identificatore NCT04470531).20 Il cotrimossazolo ad alte dosi può svolgere un ruolo potenziale nella prevenzione della risposta immunitaria esagerata sotto forma di sindrome da tempesta di citochine nei pazienti con COVID-19 grave grazie al suo effetto antinfiammatorio e immunomodulatore.

FONDAMENTO LOGICO:

La malattia da corona virus (COVID-19), causata da SARS-COV2, è una malattia altamente trasmissibile e potenzialmente mortale che sta attualmente causando preoccupazione diffusa nella comunità della sanità pubblica globale. Anche la situazione pandemica del Bangladesh sta cambiando rapidamente, con casi positivi e decessi in aumento di giorno in giorno. Non esiste ancora una gestione specifica per questa infezione virale altamente letale. Tuttavia, ci sono alcuni farmaci che possono avere un impatto positivo sul recupero del paziente. Ma grandi studi randomizzati controllati che indagano l'efficacia di questi agenti non hanno trovato risultati molto promettenti, specialmente quando si tratta di benefici in termini di mortalità e di efficacia in termini di costi. Abbiamo ancora bisogno di terapie migliori per combattere questa situazione pandemica. Il co-trimossazolo è un antibiotico collaudato utilizzato nella pratica clinica da oltre 60 anni ed è efficace contro un'ampia gamma di batteri. Il co-trimossazolo ha anche proprietà antinfiammatorie e immunomodulatorie oltre alle sue proprietà antimicrobiche. In studi precedenti, il co-trimossazolo ha dimostrato di esercitare un effetto anti-citochinico inibendo l'interleuchina 1, 6 (IL-1, IL-6) e il fattore di necrosi tumorale α (TNF α). Queste sono le principali citochine identificate nei pazienti con COVID-19 grave. Poiché in alcuni case report è stato dimostrato che il cotrimossazolo migliora gli esiti clinici nei pazienti con ARDS, esiste la possibilità che possa contribuire a migliorare gli esiti clinici nei pazienti con COVID-19. L'efficacia di una varietà di vecchi e nuovi agenti terapeutici viene studiata in tutto il mondo al fine di prevenire efficacemente le condizioni potenzialmente letali legate a COVID-19. A causa del suo effetto immunomodulatore, del basso costo e del buon profilo di sicurezza, il co-trimossazolo può essere un candidato ideale da studiare. Se questo agente può essere trovato per ridurre la domanda di ossigeno o accorciare la durata della degenza in ospedale di pazienti gravi di Covid-19, avrà sicuramente un impatto positivo nell'era della pandemia in un contesto di risorse limitate come il Bangladesh. Questa ricerca fornirà nuovi dati sulla sicurezza e l'efficacia del cotrimossazolo ad alte dosi, che si spera possa aiutare a sviluppare un protocollo di trattamento efficace per l'infezione da COVID-19.

Domanda di ricerca:

Esiste un ruolo benefico del cotrimossazolo ad alte dosi nei pazienti con COVID-19 grave?

Obiettivi:

Obiettivi generali Confrontare il ruolo del cotrimossazolo ad alte dosi nei pazienti con COVID-19 grave in aggiunta al trattamento standard rispetto al trattamento standard insieme al placebo.

Obiettivi specifici:

Confrontare le caratteristiche basali nei pazienti con covid 19 grave.

Confrontare la durata della degenza trattata con cotrimossazolo ad alte dosi in aggiunta al trattamento standard rispetto al trattamento standard insieme al placebo.

Per confrontare il fabbisogno di supporto di ossigeno attraverso cannula nasale ad alto flusso che sono trattati con cotrimossazolo ad alte dosi in aggiunta al trattamento standard rispetto al trattamento standard insieme al placebo.

Per confrontare il requisito per il supporto ventilatorio (ventilazione non invasiva e invasiva) che sono trattati con cotrimossazolo ad alte dosi in aggiunta al trattamento standard rispetto al trattamento standard insieme al placebo.

Valutare la mortalità nei pazienti con COVID-19 grave trattati con cotrimossazolo ad alte dosi in aggiunta al trattamento standard rispetto al trattamento standard insieme al placebo.

Per valutare i cambiamenti nei parametri fisiologici e biochimici che sono trattati con co-trimossazolo in aggiunta al trattamento standard rispetto al trattamento standard insieme al placebo.

Per scoprire gli effetti collaterali dei farmaci trattati con cotrimossazolo ad alte dosi in aggiunta al trattamento standard rispetto al trattamento standard insieme al placebo.

Metodi e procedura:

Disegno dello studio: studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, interventistico a centro singolo.

Durata dello studio: sei mesi. Luogo di studio: dipartimento di medicina (Unità Covid) della Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BMMMU) Periodo di studio: sei mesi dopo l'approvazione del protocollo Tecnica di campionamento: il campionamento casuale seguito dai pazienti verrà assegnato in un rapporto 1: 1 a entrambi cotrimossazolo ad alte dosi in aggiunta alla terapia standard o alla terapia standard insieme al placebo

Misura di prova:

Al fine di fornire stime ragionevoli per il calcolo della potenza nell'attuale studio, abbiamo utilizzato i dati di un recente studio COVID-19 che ha mostrato una riduzione della durata della degenza di circa il 25%. Sulla base di un cambiamento simile con l'attuale intervento, abbiamo stimato che un totale di 94 partecipanti sarebbe necessario per rilevare una differenza significativa con oltre il 90% di potenza. Condurremo un'analisi provvisoria della potenza per testare queste ipotesi, utilizzando i dati di 50 individui, e adegueremo la dimensione del campione se la potenza è inferiore al previsto.

Per lo studio sarà inclusa almeno un totale di 94 popolazioni di studio.