Роль высоких доз ко-тримоксазола у пациентов с тяжелой формой Covid-19

Недавно появившаяся коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19), которая была впервые выявлена ​​в Ухане, Китай, охватила 219 стран, убив ошеломляющее количество людей. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила смертельную вспышку пандемией с далеко идущими последствиями для всех людей. По данным ВОЗ, к 30 марта 2021 года число смертей возросло до 3 155 168 человек из 149 910 744 подтвержденных случаев.

Возбудитель COVID-19 был описан как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), новый бета-коронавирус. После вспышек коронавирусов тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) и ближневосточного респираторного синдрома (БВРС) в 2003 и 2012 годах, соответственно, этот штамм был третьим наиболее смертоносным патогенным коронавирусом человека. В Бангладеш вспышка заразила более 745 322 подтвержденных случаев, при этом зарегистрировано более 11 053 случаев смерти.

COVID-19 передается от человека к человеку воздушно-капельным путем. Заболевание характеризуется респираторными симптомами, наиболее распространенными из которых являются лихорадка, утомляемость, миалгия, сухой кашель и одышка.

Было показано, что люди с сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, рак и ранее существовавшие заболевания легких, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), имеют больший риск развития серьезных форм заболевания.

Септический шок, нарушения свертывания крови, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), полиорганная недостаточность и даже смерть могут возникнуть у людей с серьезными заболеваниями.

Согласно недавнему исследованию, домен связывания рецептора шиповидного белка оболочки SARSCoV-2 связывается с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) клеток-хозяев, которые в основном представляют собой респираторные эпителиальные клетки и альвеолярные пневмоциты типа 2 (AT2).

Затем вирус индуцирует лизис инфицированных клеток, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, гамма-интерферон, воспалительные белки макрофагов, фактор некроза опухоли альфа и другие, инициируя воспалительный процесс хозяина. иммунная реакция.

Синдром цитокинового шторма (ЦСБ) развивается у больных с тяжелыми формами заболевания в результате избыточного иммунного ответа хозяина в сочетании с продолжающимся лизисом инфицированных клеток. Молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), высвобождаемые после митохондриального повреждения в клетках-хозяевах, стимулируют рецепторы формилпептида (FPR) на внешней поверхности нейтрофилов и клеточных мембран моноцитов, вызывая их рекрутирование в легкие. FPR вызывают высвобождение активных форм кислорода (АФК) в ткани при стимуляции, что приводит к высвобождению еще большего количества цитокинов.

Это вызывает обширное повреждение тканей, в результате чего легкие респираторные симптомы, такие как сухой кашель и лихорадка, быстро переходят в острый респираторный дистресс-синдром с последующей полиорганной недостаточностью у восприимчивых пациентов.

Большое рандомизированное клиническое исследование с участием более 6400 госпитализированных пациентов с Covid-19 показало, что дексаметазон значительно снижает 30-дневную смертность (снижение на 17%); польза была ограничена пациентами, которым требовалась кислородная поддержка, и была выше у пациентов, получающих искусственную вентиляцию легких.10 Следовательно, дексаметазон (или, возможно, другие глюкокортикоиды) в настоящее время считается стандартом лечения пациентов с тяжелой формой Covid-19. Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием более 1000 пациентов с тяжелой формой Covid-19 показали, что противовирусный препарат ремдесивир сокращает время до клинического выздоровления; польза оказалась наибольшей у пациентов, которые получали дополнительный кислород, но не были интубированы.11 Комбинация дексаметазона и ремдесивира все чаще используется в клинической практике, но ее преимущества не были продемонстрированы в рандомизированных клинических исследованиях. Тоцилизумаб, ингибитор интерлейкина-6, существенно не замедлял прогрессирование заболевания.

Поэтому при лечении тяжелых пациентов с Covid-19 врачи все еще ищут лучшие варианты. Ключом к лечению тяжелой формы COVID-19 является предотвращение возникновения этого цитокинового шторма, а также обеспечение отсутствия вторичных бактериальных инфекций в уже пораженных легких пациента.

Котримоксазол является распространенным антибиотиком, используемым для лечения различных заболеваний, включая инфекции мочевыводящих путей и дыхательных путей, оппортунистическую пневмоцистную пневмонию и токсоплазмоз у пациентов с ВИЧ/СПИДом. Состоящий из одной части триметоприма и пяти частей сульфаметоксазола, котримоксазол является недорогим препаратом с хорошей эффективностью и низким риском побочных эффектов.

Многие исследования показали, что котримоксазол обладает иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. В исследовании ARROW было обнаружено, что провоспалительные маркеры плазмы, такие как С-реактивный белок (CRP) и интерлейкин 6, были ниже при непрерывной профилактике котримоксазолом, что означает, что он обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.

Было показано, что котримоксазол блокирует FPR, предотвращая привлечение воспалительных клеток, высвобождение цитокинов и выработку активных форм кислорода (АФК) в поврежденной ткани.

Также было показано, что котримоксазол эффективен в снижении провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, 2, 6, 8 и фактор некроза опухоли - α.

Это может предотвратить прогрессирование клинически серьезного COVID-19 в ОРДС, предотвратив неизбежный CSS. Кроме того, препарат весьма эффективен при лечении внутрибольничных и оппортунистических инфекций. Это также может помочь предотвратить прогрессирование COVID в ОРДС, избегая вторичной бактериальной инфекции.

Сравнительное исследование, включающее 44 случая, показало, что добавление перорального триметоприма или котримоксазола уменьшает острое повреждение легких у пациентов с тяжелой формой COVID-19, что приводит к снижению потребности в искусственной вентиляции легких и улучшению результатов. Эти препараты не обладают прямым противовирусным действием, но могут помочь предотвратить ОРДС. Положительный эффект был заметен в течение нескольких часов после первой дозы благодаря их высокой абсорбции и проникновению в легкие.

Другое исследование с участием 201 пациента показало значительное снижение смертности, частоты интубации, продолжительности пребывания в стационаре и реанимации и маркеров воспаления у пациентов, получавших котримоксазол вместе со стандартным лечением, по сравнению с пациентами, получавшими только стандартное лечение. В этом исследовании использовалась более высокая доза котримоксазола с отличным профилем безопасности.

В Индии проводится рандомизированное контрольное исследование котримоксазола у пациентов с тяжелой формой COVID-19, результаты ожидаются (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

В настоящее время под руководством автора и его команды проводится еще одно рандомизированное контрольное исследование, в котором используется более низкая доза котримоксазола (ClinicalTrials.gov Идентификатор NCT04470531).20 Высокие дозы ко-тримоксазола могут играть потенциальную роль в предотвращении чрезмерного иммунного ответа в форме синдрома цитокинового шторма у пациентов с тяжелым течением COVID-19 за счет его противовоспалительного и иммуномодулирующего действия.

ОБОСНОВАНИЕ:

Коронавирусная болезнь (COVID-19), вызванная SARS-COV2, представляет собой высокозаразное и потенциально смертельное заболевание, которое в настоящее время вызывает широкое беспокойство в мировом сообществе общественного здравоохранения. Ситуация с пандемией в Бангладеш также быстро меняется: число положительных случаев и число смертей растет с каждым днем. На данный момент не существует специального лечения этой высоколетальной вирусной инфекции. Однако есть несколько лекарств, которые могут оказать положительное влияние на выздоровление пациента. Но крупные рандомизированные контролируемые испытания, изучающие эффективность этих агентов, не дали многообещающих результатов, особенно когда речь идет о снижении смертности и экономической эффективности. Мы все еще нуждаемся в более эффективных терапевтических средствах для борьбы с этой пандемической ситуацией. Ко-тримоксазол — проверенный временем антибиотик, который используется в клинической практике более 60 лет и эффективен против широкого спектра бактерий. Ко-тримоксазол также обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами в дополнение к его антимикробным свойствам. В предыдущих исследованиях было показано, что ко-тримоксазол оказывает антицитокиновое действие путем ингибирования интерлейкинов 1, 6 (ИЛ-1, ИЛ-6) и фактора некроза опухоли α (ФНО α). Это основные цитокины, выявленные у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Поскольку в некоторых отчетах о случаях было показано, что котримоксазол улучшает клинические исходы у пациентов с ОРДС, есть вероятность, что он может помочь улучшить клинические исходы у пациентов с COVID-19. Эффективность различных старых и новых терапевтических средств изучается во всем мире, чтобы эффективно предотвращать опасные для жизни состояния, связанные с COVID-19. Из-за его иммуномодулирующего действия, низкой стоимости и хорошего профиля безопасности ко-тримоксазол может быть идеальным кандидатом для исследования. Если будет обнаружено, что этот агент снижает потребность в кислороде или сокращает продолжительность пребывания в больнице тяжелых пациентов с Covid-19, это определенно окажет положительное влияние в эпоху пандемии в условиях ограниченных ресурсов, таких как Бангладеш. Это исследование предоставит новые данные о безопасности и эффективности высоких доз ко-тримоксазола, которые, как мы надеемся, помогут в разработке эффективного протокола лечения инфекции COVID-19.

Исследовать вопрос:

Есть ли какая-либо благоприятная роль высоких доз ко-тримоксазола у пациентов с тяжелой формой COVID-19?

Цели:

Общие цели Сравнить роль высоких доз ко-тримоксазола у пациентов с тяжелым течением COVID-19 в дополнение к стандартному лечению по сравнению со стандартным лечением вместе с плацебо.

Конкретные цели:

Сравнить исходные характеристики у 19 пациентов с тяжелой формой ковидной инфекции.

Сравнить продолжительность пребывания в стационаре, получавшего ко-тримоксазол в высоких дозах в дополнение к стандартному лечению, по сравнению со стандартным лечением вместе с плацебо.

Сравнить потребность в кислородной поддержке через назальную канюлю с высоким потоком, получающих высокие дозы ко-тримоксазола в дополнение к стандартному лечению, по сравнению со стандартным лечением вместе с плацебо.

Сравнить потребность в искусственной вентиляции легких (неинвазивная и инвазивная вентиляция) у пациентов, получающих лечение высокими дозами ко-тримоксазола в дополнение к стандартному лечению, по сравнению со стандартным лечением вместе с плацебо.

Оценить смертность у пациентов с тяжелой формой COVID-19, получающих высокие дозы ко-тримоксазола в дополнение к стандартному лечению по сравнению со стандартным лечением вместе с плацебо.

Оценить изменения физиологических и биохимических параметров у пациентов, получавших ко-тримоксазол в дополнение к стандартному лечению, по сравнению со стандартным лечением вместе с плацебо.

Выяснить побочные эффекты лекарств, которые лечат высокими дозами ко-тримоксазола в дополнение к стандартному лечению по сравнению со стандартным лечением вместе с плацебо.

Методы и процедура:

Дизайн исследования: одноцентровое интервенционное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование.

Продолжительность обучения: шесть месяцев. Место обучения: медицинский факультет (подразделение Covid) Медицинского университета Бангабандху шейха Муджиба (BSMMU). Период обучения: шесть месяцев после утверждения протокола. высокие дозы ко-тримоксазола в дополнение к стандартной терапии или стандартной терапии вместе с плацебо

Размер образца:

Чтобы обеспечить разумные оценки для расчета мощности в текущем испытании, мы использовали данные недавнего исследования COVID-19, которое показало снижение продолжительности пребывания в больнице примерно на 25%. из 94 участников потребуется, чтобы обнаружить значительную разницу с мощностью более 90%. Мы проведем промежуточный анализ мощности, чтобы проверить эти предположения, используя данные от 50 человек, и скорректируем размер выборки, если мощность окажется ниже ожидаемой.

Всего в исследование будет включено не менее 94 человек.